Diretiva (UE) 2001/83

28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/67 DIRECTIVA 2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO de 6 de Novembro de 2001 Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO ções especiais para os medicamentos derivados do san- EUROPEIA, gue ou do plasma humanos (8), a Directiva 92/25/CEE do Conselho, de 31 de Março de 1992, relativa à distri- buição por grosso dos medicamentos para uso huma- Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia no (9), a Directiva 92/26/CEE do Conselho, de 31 de e, nomeadamente, o seu artigo 95.o, Março de 1992, relativa à classificação dos medicamen- tos para uso humano (10), a Directiva 92/27/CEE do Tendo em conta a proposta da Comissão, Conselho, de 31 de Março de 1992, relativa à rotulagem e à bula dos medicamentos para uso humano (11), a Directiva 92/28/CEE do Conselho, de 31 de Março de Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social (1), 1992, relativa à publicidade dos medicamentos para uso humano (12), e a Directiva 92/73/CEE do Conselho, de 22 de Setembro de 1992, que alarga o âmbito de apli- Deliberando nos termos do artigo 251.o do Tratado (2), cação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, relativas à aproximação das disposições legislativas, regulamenta- Considerando o seguinte: res e administrativas, respeitantes aos medicamentos e que estabelecem disposições complementares para os medicamentos homeopáticos (13), foram por diversas (1) A Directiva 65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro vezes alteradas de modo substancial. É conveniente, por de 1965, relativa à aproximação das disposições legisla- uma questão de lógica e clareza, proceder à codificação tivas, regulamentares e administrativas, respeitantes às das referidas directivas num único texto. especialidades farmacêuticas (3), a Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproxi- (2) Toda a regulamentação em matéria de produção, de dis- mação das legislações dos Estados-Membros respeitantes tribuição ou de utilização de medicamentos deve ter por às normas e protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos objectivo essencial garantir a protecção da saúde públi- e clínicos em matéria de ensaios de especialidades far- ca. macêuticas (4), a Directiva 75/319/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação das disposi- ções legislativas, regulamentares e administrativas, res- (3) Todavia, este objectivo deve ser atingido por meios que peitantes às especialidades farmacêuticas (5), a Directiva não possam travar o desenvolvimento da indústria far- 89/342/CEE do Conselho, de 3 de Maio de 1989 que macêutica e o comércio de medicamentos na Comunida- alarga o âmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e de. 75/319/CEE, e que estabelece disposições complementa- res para os medicamentos imunológicos que consistam (4) As disparidades entre certas disposições nacionais, e em vacinas, toxinas ou soros e alergénios (6), a Directiva nomeadamente as disposições relativas aos medicamen- 89/343/CEE do Conselho, de 3 de Maio de 1989, que tos, com excepção das substâncias ou composições que amplia o âmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE são géneros alimentícios, alimentos destinados aos ani- e 75/319/CEE, e prevê disposições complementares para mais ou produtos de higiene, têm por efeito entravar o os medicamentos radiofarmacêuticos (7), a Directiva comércio de medicamentos na Comunidade e têm, 89/381/CEE do Conselho, de 14 de Julho de 1989, que devido a este facto, uma incidência directa sobre o fun- alarga o âmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e cionamento do mercado interno. 75/319/CEE, relativas à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas, respeitan- (5) Importa, por conseguinte, eliminar estes entraves. Para tes às especialidades farmacêuticas e que prevê disposi- atingir este objectivo, é necessária uma aproximação das disposições em causa. (1) JO C 368 de 20.12.1999, p. 3. (6) Para reduzir as disparidades que subsistem, importa, por (2) Parecer do Parlamento Europeu de 3 de Julho de 2001 (ainda não publicado no Jornal Oficial) e decisão do Conselho de 27 de Setem- um lado, determinar as regras relativas ao controlo de bro de 2001. medicamentos e, por outro lado, definir as tarefas que (3) JO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva com a última redacção incumbem às autoridades competentes dos Estados- que lhe foi dada pela Directiva 93/39/CEE (JO L 214 de 24.8.1993, -Membros para assegurar o respeito das disposições p. 22). legais. (4) JO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9). (8) JO L 181 de 28.6.1989, p. 44. (5) JO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva com a última redacção que (9) JO L 113 de 30.4.1992, p. 1. lhe foi dada pela Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de (10) JO L 113 de 30.4.1992, p. 5. 10.6.2000, p. 28). (11) JO L 113 de 30.4.1992, p. 8. (6) JO L 142 de 25.5.1989, p. 14. (12) JO L 113 de 30.4.1992, p. 13. (7) JO L 142 de 25.5.1989, p. 16. (13) JO L 297 de 13.10.1992, p. 8. L 311/68 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 (7) As noções de nocividade e de efeito terapêutico não uma análise científica que resulte numa decisão inequí- podem ser examinadas senão em relação recíproca e voca nessa matéria e que vincule os Estados-Membros apenas têm um significado relativo, apreciado em em questão. A referida decisão deve ser adoptada na função do progresso da ciência e tendo em conta o des- sequência de um procedimento rápido que assegure a tino do medicamento. Os documentos e informações cooperação estreita entre a Comissão e os Estados-Mem- que devem ser juntos ao pedido de autorização de intro- bros. dução no mercado devem demonstrar que o benefício conjuntamente com a eficácia do medicamento se sobre- põem aos riscos potenciais. (13) Para tal, convém criar um Comité das Especialidades Farmacêuticas no âmbito da Agência Europeia de Ava- liação dos Medicamentos, instituída pelo referido Regu- lamento (CEE) n.o 2309/93. (8) Normas e protocolos para a execução de ensaios nos medicamentos, que são um meio eficaz para o controlo destes e, portanto, para a protecção da saúde pública, (14) A presente directiva constitui uma fase importante na podem facilitar a circulação dos medicamentos, se fixa- realização do objectivo da livre circulação de medica- rem regras comuns para a condução dos ensaios, a mentos. Mas novas medidas poderão ser necessárias para constituição dos processos e a instrução dos pedidos. esse fim, tendo em conta a experiência adquirida, nomeadamente no seio do dito Comité das Especialida- des Farmacêuticas, com o objectivo de eliminar os obs- táculos à livre circulação que ainda subsistem. (9) A experiência demonstrou que é conveniente precisar ainda melhor os casos em que não é necessário fornecer os resultados dos ensaios toxicológicos, farmacológicos (15) Por forma a proteger melhor a saúde pública e a evitar ou clínicos para obter autorização de um medicamento duplicações desnecessárias de esforços aquando da aná- essencialmente similar a um medicamento autorizado, lise dos pedidos de autorização de introdução de medi- embora zelando por que as firmas inovadoras não camentos no mercado, os Estados-Membros devem ela- fiquem em desvantagem. borar sistematicamente relatórios de avaliação relativa- mente a cada medicamento que autorizem, bem como proceder ao intercâmbio de relatórios, mediante pedido. Por outro lado, os Estados-Membros devem poder sus- (10) Contudo, considerações de ordem pública se opõem a pender o exame de um pedido de autorização de intro- que os ensaios no homem ou no animal sejam repetidos dução de um medicamento no mercado, que se encontre sem que uma necessidade imperiosa o justifique. já em estudo noutro Estado-Membro, tendo em vista o reconhecimento da decisão tomada por este último. (11) A adopção das mesmas normas e protocolos por todos (16) Devido à criação do mercado interno, a dispensa de os Estados-Membros permitirá às autoridades competen- controlos específicos destinados a garantir a qualidade tes pronunciar-se com base em ensaios harmonizados e dos medicamentos importados de países terceiros só em função de critérios comuns e contribuirá, por conse- pode ser concedida em caso de acordo entre os referidos quência, para evitar as divergências de apreciação. países e a Comunidade destinado a garantir a realização dos controlos necessários no país exportador. (12) Excepto no que respeita aos medicamentos sujeitos ao (17) É necessário adoptar disposições particulares para os procedimento comunitário centralizado de autorização medicamentos imunológicos, homeopáticos, radiofarma- previsto no Regulamento (CEE) n.o 2309/93 do Conse- cêuticos, assim como para os medicamentos derivados lho, de 22 de Julho de 1993, que estabelece procedi- do sangue ou do plasma humanos. mentos comunitários de autorização e fiscalização dos medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dos Medicamen- (18) Todas as disposições que regulam os medicamentos tos (1), a autorização de introdução no mercado emitida radiofarmacêuticos devem ter em conta as disposições pela autoridade competente de um Estado-Membro deve da Directiva 84/466/Euratom do Conselho, de 3 de ser reconhecida pelas autoridades competentes dos res- Setembro de 1984, que estabelece as medidas funda- tantes Estados-Membros, a menos que haja fortes indí- mentais para a protecção contra radiações de pessoas cios para pressupor que a autorização do medicamento sujeitas a exames ou tratamentos médicos (2). Deve ser em questão pode constituir um risco para a saúde públi- igualmente tida em conta a Directiva 80/836/Euratom ca. Em caso de divergência entre os Estados-Membros do Conselho, de 15 de Julho de 1980, que altera as relativamente à eficácia, qualidade e segurança de um directivas que fixam as normas básicas de segurança medicamento, deve ser realizada a nível comunitário para a protecção da saúde da população e dos trabalha- (1) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Regulamento com a redacão que lhe (2) JO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva revogada com efeitos a par- foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 649/98 da Comissão (JO L 88 tir de 13 de Maio de 2000, pela Directiva 97/43/Euratom (JO L de 24.3.1998, p. 7). 180 de 9.7.1997, p. 22). 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/69 dores contra os perigos de radiações ionizantes (1), que de introdução dos medicamentos no mercado, nomeada- tem por objectivo garantir a protecção de trabalhadores mente, os Estados-Membros com tradições homeopáticas ou de pacientes contra os níveis excessivos ou desneces- devem poder aplicar regras específicas na avaliação dos sariamente elevados de radiações ionizantes e, em espe- resultados dos ensaios destinados a determinar a segu- cial, a alínea c) do seu artigo 5.o que exige uma autori- rança e a eficácia destes medicamentos, desde que as zação prévia para adicionar substâncias radioactivas na notifiquem à Comissão. produção e no fabrico dos medicamentos, bem como para a importação de tais medicamentos. (26) A fim de facilitar a circulação de medicamentos e de evi- tar que os controlos efectuados num Estado-Membro (19) A Comunidade apoia plenamente os esforços do Conse- sejam repetidos num outro Estado-Membro, importa lho da Europa no sentido de promover a dádiva volun- determinar as condições mínimas de fabrico e impor- tária e não remunerada de sangue e de plasma, tendo tação em proveniência de países terceiros e da concessão por objectivo a auto-suficiência do conjunto da Comuni- da respectiva autorização. dade em matéria de abastecimento de produtos sanguí- neos e para assegurar o cumprimento dos princípios éti- cos no comércio de substâncias terapêuticas de origem humana. (27) Importa que, nos Estados-Membros, a fiscalização e o controlo da fabricação de medicamentos sejam assegura- dos por uma pessoa que preencha as condições mínimas (20) As regras que permitem garantir a qualidade, a segu- de qualificação. rança e a eficácia dos medicamentos derivados do san- gue ou do plasma humanos devem-se aplicar do mesmo modo aos estabelecimentos públicos e privados, bem (28) Antes de emitir uma autorização de introdução de um como ao sangue e ao plasma importados de países ter- medicamento imunológico ou de um medicamento deri- ceiros. vado do sangue ou do plasma humanos no mercado, o fabricante deve demonstrar a sua capacidade de assegu- rar de forma contínua a conformidade dos lotes. Em (21) Dadas as características específicas dos medicamentos relação aos medicamentos derivados do sangue e do homeopáticos, como o seu muito reduzido teor de prin- plasma humanos o fabricante deve também demonstrar, cípios activos e a dificuldade de se lhes aplicar a meto- na medida em que o desenvolvimento técnico o permita, dologia estatística convencional dos ensaios clínicos, afi- a ausência de contaminação viral específica. gura-se aconselhável prever um processo de registo sim- plificado especial para os medicamentos homeopáticos introduzidos no mercado sem indicações terapêuticas e sob forma farmacêutica e dosagem que não apresente (29) Importa harmonizar as condições de fornecimento dos riscos para o paciente. medicamentos ao público. (22) Os medicamentos antroposóficos descritos numa farma- (30) Assim, qualquer pessoa que circule no interior da copeia oficial e preparados segundo um método homeo- Comunidade tem o direito de transportar consigo uma pático são equiparáveis, no que se refere ao registo e à quantidade razoável de medicamentos obtidos de modo autorização de introdução no mercado, a medicamentos lícito para seu uso pessoal. Deve igualmente ser possível homeopáticos. a uma pessoa estabelecida num Estado-Membro pedir o envio, a partir de outro Estado-Membro, de uma quanti- dade razoável de medicamentos destinados ao seu uso (23) Relativamente aos medicamentos homeopáticos, importa pessoal. fornecer prioritariamente aos seus utilizadores indica- ções muito claras quanto ao seu carácter homeopático e garantias bastantes quanto à sua qualidade e inocuidade. (31) Por outro lado, por força do Regulamento (CEE) n.o 2309/93, certos medicamentos são objecto de uma (24) As regras relativas ao fabrico, controlo e inspecções dos autorização comunitária de introdução no mercado. medicamentos homeopáticos devem ser harmonizadas, Neste âmbito, importa estabelecer a classificação em por forma a permitir a circulação de medicamentos matéria de fornecimento de medicamentos abrangidos seguros e de boa qualidade em toda a Comunidade. por uma autorização comunitária de introdução no mer- cado. Importa, portanto, fixar os critérios com base nos quais devem ser tomadas as decisões comunitárias. (25) No que respeita aos medicamentos homeopáticos comercializados com indicações terapêuticas ou com uma apresentação susceptível de acarretar riscos, a pon- (32) Importa, por conseguinte, numa primeira fase, harmoni- derar uma função do efeito terapêutico pretendido, zar os princípios básicos aplicáveis à classificação em devem ser aplicadas as regras habituais da autorização matéria de fornecimento de medicamentos na Comuni- dade ou no Estado-Membro em questão, com base nos (1) JO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva com a redacção que lhe foi princípios já estabelecidos pelo Conselho da Europa, dada pela Directiva 84/467/Euratom (JO L 265 de 5.10.1984, p. 1) bem como nos trabalhos de harmonização realizados no e revogada com efeitos a partir de 13 de Maio de 2000 pela Direc- âmbito das Nações Unidas no que respeita aos estupefa- tiva 96/29/Euratom (JO L 314 de 4.12.1996, p. 20). cientes e aos psicotrópicos. L 311/70 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 (33) As disposições relacionadas com a classificação de maté- (41) A comercialização dos medicamentos cujas rotulagem e rias relativas ao fornecimento de medicamentos não pre- bula sejam elaboradas em conformidade com a presente judicam o disposto nos regimes nacionais de segurança directiva não deve ser proibida nem restringida por social quanto ao reembolso ou ao pagamento dos medi- motivos que se prendam com a rotulagem ou a bula. camentos sujeitos a receita médica. (42) Em 10 de Setembro de 1984, o Conselho aprovou a Directiva 84/450/CEE (1) relativa à aproximação das dis- (34) Numerosas operações de distribuição por grosso de posições legislativas, regulamentares e administrativas medicamentos para uso humano são susceptíveis de em matéria de publicidade enganosa. A presente direc- abranger simultaneamente vários Estados-Membros. tiva não prejudica a aplicação de medidas tomadas ao abrigo da referida directiva. (35) É necessário exercer um controlo de toda a cadeia de distribuição dos medicamentos, desde o fabrico ou (43) Todos os Estados-Membros adoptaram medidas específi- importação na Comunidade até ao fornecimento ao cas relativas à publicidade relativa a medicamentos. público, por forma a garantir que estes sejam conserva- Registam-se disparidades entre tais medidas. Essas dispa- dos, transportados e manipulados em condições adequa- ridades têm repercussões no funcionamento do mercado das. As disposições que importa adoptar para este efeito interno, na medida em que a publicidade difundida num vão facilitar consideravelmente a retirada de produtos Estado-Membro pode produzir efeitos nos outros Esta- defeituosos do mercado e permitir combater mais eficaz- dos-Membros. mente as contrafacções. (44) A Directiva 89/552/CEE do Conselho, de 3 de Outubro de 1989, relativa à coordenação de certas disposições (36) Qualquer pessoa que intervenha na distribuição por legislativas, regulamentares e administrativas dos Esta- grosso dos medicamentos deve ser titular de uma autori- dos-Membros relativas ao exercício de actividades de zação específica. Importa, contudo, dispensar desta auto- radiodifusão televisiva (2), proíbe a publicidade televisiva rização os farmacêuticos e as pessoas autorizadas a for- de medicamentos que apenas sejam vendidos mediante necer medicamentos ao público e que se dediquem ape- receita médica no Estado-Membro a cuja esfera de com- nas a esta actividade. No entanto, a fim de garantir o petência pertence o organismo de radiodifusão televisi- controlo de toda a cadeia de distribuição de medicamen- va. Justifica-se generalizar este princípio, tornando-o tos, é necessário que os farmacêuticos e as pessoas habi- extensivo a outros meios de comunicação. litadas a fornecer medicamentos ao público mantenham registos das transacções de entrada. (45) A publicidade junto do público em geral de medicamen- tos vendidos sem receita médica poderia afectar a saúde (37) A autorização deve ficar sujeita a certos requisitos essen- pública se fosse excessiva e irreflectida. Tal publicidade, ciais, incumbindo ao Estado-Membro em causa verificar aquando da sua autorização, deve portanto satisfazer a sua observância. Cada Estado-Membro deve reconhecer determinados critérios essenciais, que importa definir. as autorizações concedidas pelos restantes Estados-Mem- bros. (46) Além disso, deve ser proibida a distribuição gratuita de amostras ao público para efeitos de promoção. (38) Alguns Estados-Membros impõem aos grossistas abaste- cedores de medicamentos aos farmacêuticos, bem como (47) A publicidade de medicamentos junto de pessoas habili- às pessoas autorizadas a fornecê-los ao público, certas tadas para os receitar ou fornecer contribui para a infor- obrigações de serviço público. Os Estados-Membros mação dessas pessoas. Importa, todavia, submetê-la a devem poder aplicar essas obrigações aos grossistas esta- condições estritas e a um controlo efectivo, com base, belecidos no seu território. Devem poder igualmente nomeadamente, nos trabalhos efectuados no âmbito do aplicá-las aos grossistas dos outros Estados-Membros Conselho da Europa. desde que não lhes imponham obrigações mais estritas que as que impõem aos seus próprios grossistas, e na (48) A publicidade relativa a medicamentos deve ser sujeita a medida em que estas possam considerar-se justificadas um controlo adequado e eficaz. Importa, para o efeito, por razões de protecção da saúde pública e sejam pro- tomar por base os mecanismos de controlo criados pela porcionais ao objectivo dessa protecção. Directiva 84/450/CEE. (39) Importa especificar as normas a que a rotulagem deve (49) Os delegados de propaganda médica desempenham um obedecer e de acordo com as quais a bula deve ser redi- importante papel na promoção dos medicamentos. gida. Importa, por conseguinte, sujeitá-los a determinadas obrigações, nomeadamente a de distribuir à pessoa visi- tada o resumo das características do produto. (40) As disposições relativas à informação dos doentes devem garantir um elevado nível de protecção dos consumido- (1) JO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva com a redacção que lhe res, por forma a possibilitar a utilização correcta dos foi dada pela Directiva 97/55/CE (JO L 290 de 23.10.1997, p. 18). medicamentos, com base numa informação completa e (2) JO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva com a redacção que lhe compreensível. foi dada pela Directiva 97/36/CE (JO L 202 de 30.7.1997, p. 60). 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/71 (50) As pessoas habilitadas a receitar medicamentos devem (60) A Comissão deve poder adoptar todas e quaisquer modi- ser capazes de exercer essas funções com toda a objecti- ficações ao anexo I necessárias à sua adaptação ao pro- vidade, sem serem influenciadas por estímulos financei- gresso científico e técnico. ros directos ou indirectos. (61) A presente directiva não deve prejudicar as obrigações dos Estados-Membros relativas aos prazos de trans- (51) Importa que possam ser fornecidas amostras gratuitas de posição das directivas que figuram na parte B do anexo medicamentos, observando determinadas condições res- II, tritivas, às pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos, por forma a que se familiarizem com os novos medicamentos e adquiram experiência da sua uti- ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA: lização. TÍTULO I (52) Embora seja necessário que as pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos disponham de fontes DEFINIÇÕES de informação neutras e objectivas sobre os medicamen- tos disponíveis no mercado, é porém aos Estados-Mem- bros que incumbe adoptar as medidas adequadas para o Artigo 1.o efeito, em função das suas situações específicas. Para efeitos da presente directiva, entende-se por: (53) É conveniente que cada empresa que produza ou importe medicamentos crie um dispositivo que permita assegurar que qualquer informação comunicada acerca 1) «Especialidade farmacêutica»: de um dado medicamento seja conforme com as condi- ções de utilização aprovadas. Todo o medicamento preparado antecipadamente, intro- duzido no mercado com denominação e acondiciona- mento especiais. (54) Para continuar a garantir a segurança dos medicamentos disponíveis, é necessário que os sistemas de farmacovigi- lância da Comunidade sejam continuamente adaptados, 2) «Medicamento»: por forma a que atendam ao progresso científico e téc- nico. Toda a substância ou composição apresentada como pos- suindo propriedades curativas ou preventivas relativas a doenças humanas. (55) É necessário tomar em consideração as mudanças decor- rentes da harmonização internacional das definições e A substância ou composição que possa ser administrada da terminologia e da evolução tecnológica no domínio ao homem, com vista a estabelecer um diagnóstico da farmacovigilância. médico ou a restaurar, corrigir ou modificar as funções fisiológicas no homem, é igualmente considerada como (56) A utilização crescente de redes electrónicas para a trans- medicamento. missão de informação sobre as reacções adversas aos medicamentos introduzidos no mercado comunitário destina-se a permitir às autoridades competentes parti- 3) «Substância»: lhar simultaneamente a referida informação. Toda a matéria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser: (57) A Comunidade está interessada em assegurar a consis- tência entre os sistemas de farmacovigilância aplicáveis — humana, tal como aos medicamentos autorizados centralmente e aos auto- rizados através de outros procedimentos. o sangue humano e os produtos derivados do sangue humano, (58) Além disso, é necessário que os titulares da autorização — animal, tal como de introdução no mercado assumam, no que respeita aos medicamentos que introduzam no mercado, a res- os microrganismos, animais inteiros, partes de órgãos, ponsabilidade de uma farmacovigilância contínua. secreções animais, toxinas, substâncias obtidas por extracção, produtos derivados do sangue, (59) As medidas necessárias à execução da presente directiva — vegetal, tal como serão aprovadas nos termos da Decisão 1999/468/CE do Conselho, de 28 de Junho de 1999, que fixa as os microrganismos, plantas, partes de plantas, secre- regras de exercício das competências de execução atri- ções vegetais, substâncias obtidas por extracção, buídas à Comissão (1). — química, tal como (1) JO L 184 de 17.7.1999, p. 23 (rectificação JO L 269 de os elementos, as matérias químicas naturais e os pro- 19.10.1999, p. 45). dutos químicos de transformação e de síntese. L 311/72 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 4) «Medicamento imunológico»: 9) «Precursor de radionuclídeos»: Qualquer medicamento que consista em vacinas, toxinas, Qualquer outro radionuclídeo produzido para a rotulagem soros ou alergénios: radioactiva de uma outra substância antes da sua adminis- tração. a) Vacinas, toxinas ou soros, abrangendo: i) os agentes utilizados com vista a provocar uma 10) «Medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos»: imunidade activa tais como a vacina anticolérica, a BCG, a vacina antipoliomielítica, a vacina antiva- riólica, Medicamentos à base de componentes de sangue prepara- dos industrialmente por estabelecimentos públicos ou pri- ii) os agentes utilizados com vista a diagnosticar o vados; tais medicamentos compreendem nomeadamente a grau de imunidade, compreendendo nomeada- albumina, os factores de coagulação e as imunoglobulinas mente a tuberculina, assim como a tuberculina de origem humana. PPD, as toxinas utilizadas para os testes de Schick e de Dick, a brucelina, iii) os agentes utilizados com vista a provocar uma 11) «Reacção adversa»: imunidade passiva tais como a antitoxina diftérica, a globulina antivariólica, a globulina antilinfocitá- Qualquer reacção nociva e involuntária a um medica- ria; mento que ocorra com doses geralmente utilizadas no ser humano na profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doen- b) Produtos alergénios tal como qualquer medicamento ças ou na recuperação, correcção ou modificação de fun- destinado a identificar ou induzir uma alteração ções fisiológicas. adquirida específica na resposta imunológica a um agente alergénio. 12) «Reacção adversa grave»: 5) «Medicamento homeopático»: Qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida em perigo, requeira a hospitalização ou o prolonga- Qualquer medicamento obtido a partir de produtos, subs- mento da hospitalização, conduza a incapacidade persis- tâncias ou composições denominadas matérias-primas tente ou significativa ou envolva uma anomalia congénita. homeopáticas, de acordo com um processo de fabrico homeopático descrito na Farmacopeia Europeia ou, quando dela não conste, nas farmacopeias actualmente utilizadas 13) «Reacção adversa inesperada»: de modo oficial nos Estados-Membros. Qualquer reacção adversa cuja natureza, gravidade ou Um medicamento homeopático também pode conter consequências não sejam compatíveis com os dados cons- vários princípios. tantes do resumo das características do produto. 6) «Medicamento radiofarmacêutico»: 14) «Relatórios periódicos actualizados de segurança»: Qualquer medicamento que, quando pronto para ser utili- As comunicações periódicas dos registos referidos no zado, contenha um ou vários radionuclídeos (isótopos artigo 104.o radioactivos) destinados a uso médico. 15) «Estudo de segurança pós-autorização»: 7) «Gerador de radionuclídeos»: Um estudo farmacoepidemiológico ou um ensaio clínico Qualquer sistema que contenha um radionuclídeo genitor efectuado em conformidade com os termos da autori- específico a partir do qual se produz um radionuclídeo de zação de introdução no mercado, destinado a identificar filiação obtido por eluição ou por outro método e utili- ou quantificar um risco de segurança associado a um zado num medicamento radiofarmacêutico. medicamento autorizado. 8) «Kit de radionuclídeos»: 16) «Abuso de medicamentos»: Qualquer preparado destinado a ser reconstituído ou com- A utilização intencional e excessiva, persistente ou esporá- binado com radionuclídeos no medicamento radiofarma- dica, de medicamentos associada a consequências físicas cêutico final, normalmente antes da sua administração. ou psicológicas lesivas. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/73 17) «Distribuição por grosso de medicamentos»: 26) «Bula»: Qualquer actividade que consista no abastecimento, posse, A literatura que se destina ao utilizador e acompanha o fornecimento ou exportação de medicamentos, excluindo medicamento. o fornecimento de medicamentos ao público; tais activida- des são efectuadas com fabricantes ou com os seus depo- sitários, importadores, outros grossistas ou com os farma- cêuticos ou pessoas autorizadas ou habilitadas para forne- 27) «Agência»: cer medicamentos ao público no Estado-Membro em cau- sa. A Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, criada pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93. 18) «Dever de serviço público»: 28) «Risco para a saúde pública»: A obrigação de os grossistas em causa garantirem per- manentemente uma variedade de medicamentos aptos a Qualquer risco relacionado com a eficácia, a qualidade e a responder às necessidades de um território geografica- segurança do medicamento. mente determinado e de assegurarem o fornecimento de encomendas em todo o território em prazos muito curtos. TÍTULO II 19) «Receita médica»: ÂMBITO DE APLICAÇÃO Qualquer receita de medicamentos prescrita por um pro- fissional habilitado para esse efeito. Artigo 2.o 20) «Denominação do medicamento»: As disposições da presente directiva aplicam-se aos medica- mentos para uso humano produzidos industrialmente e desti- A designação, que pode ser quer um nome de fantasia nados a serem introduzidos no mercado dos Estados-Membros. quer uma designação comum ou científica acompanhada de uma marca ou do nome do fabricante; o nome de fan- tasia não pode confundir-se com a designação comum. Artigo 3.o A presente directiva não se aplica: 21) «Denominação comum»: 1) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo A designação comum internacional recomendada pela receita médica destinada a um doente específico (denomi- Organização Mundial de Saúde ou, na falta desta, a desig- nados em geral «fórmula magistral»). nação comum habitual. 2) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo as indicações de uma farmacopeia e destinados a serem direc- 22) «Dosagem do medicamento»: tamente entregues aos pacientes abastecidos por essa far- mácia (denominados em geral «fórmula oficinal»). O teor de substância activa, expresso em quantidade por unidade de administração ou por unidade de volume ou 3) Aos medicamentos destinados a experiências de investi- de peso, segundo a sua apresentação. gação e de desenvolvimento. 23) «Acondicionamento primário»: 4) Aos produtos intermédios destinados a uma transformação posterior por um fabricante autorizado. O recipiente ou qualquer outra forma de acondiciona- mento que esteja em contacto directo com o medicamen- 5) Aos radionuclídeos utilizados sob forma de fontes seladas. to. 6) Ao sangue total, ao plasma e às células sanguíneas de ori- gem humana. 24) «Embalagem externa»: A embalagem em que o acondicionamento primário é Artigo 4.o introduzido. 1. Nenhuma das disposições da presente directiva prejudica as regulamentações comunitárias relativas à protecção contra 25) «Rotulagem»: radiações de pessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos ou as regulamentações comunitárias que estabelecem as nor- As menções contidas na embalagem externa ou no acon- mas de base relativas à protecção da saúde da população e dos dicionamento primário. trabalhadores contra os perigos de radiações ionizantes. L 311/74 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 2. A presente directiva não prejudica o disposto na Decisão geradores de radionuclídeos, de kits de radionuclídeos ou de 86/346/CEE do Conselho, de 25 de Junho de 1986, relativa à precursores de radionuclídeos permitidos e em conformidade aceitação, em nome da Comunidade, do Acordo Europeu rela- com as instruções do fabricante. tivo ao Intercâmbio de Substâncias Terapêuticas de Origem Humana (1). Artigo 8.o 3. O disposto na presente directiva não prejudica as compe- tências das autoridades dos Estados-Membros, nem em matéria de fixação dos preços dos medicamentos, nem no que se refere 1. Tendo em vista a concessão da autorização de introdução à sua inclusão no âmbito de aplicação dos sistemas nacionais de um medicamento no mercado que não seja objecto de pro- de saúde, com base em condições sanitárias, económicas e cesso previsto pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93, deve ser sociais. apresentado um pedido à autoridade competente do Estado- -Membro em causa. 4. A presente directiva não prejudica a aplicação de legis- lação nacional que proíba ou restrinja a venda, a dispensa ou a 2. A autorização de introdução no mercado só pode ser utilização de medicamentos contraceptivos ou abortivos. Os concedida a requerente estabelecido na Comunidade. Estados-Membros devem comunicar à Comissão a legislação nacional em questão. 3. O pedido deve ser acompanhado das informações e documentos apresentados em conformidade com o anexo I: Artigo 5.o a) Nome ou firma e domicílio ou sede social do requerente e, De acordo com a legislação em vigor e a fim de responder a eventualmente, do fabricante; necessidades especiais, um Estado-Membro pode excluir das disposições da presente directiva os medicamentos fornecidos para satisfazer uma encomenda leal e não solicitada, elaborados b) Denominação do medicamento; de acordo com as especificações de um médico reconhecido e destinados aos seus doentes sob a sua responsabilidade pessoal directa. c) Composição qualitativa e quantitativa de todos os compo- nentes do medicamento, em termos usuais, com exclusão das fórmulas químicas brutas, e com a denominação TÍTULO III comum internacional recomendada pela Organização Mun- dial de Saúde, no caso de existir tal denominação; INTRODUÇÃO NO MERCADO d) Descrição do modo de fabrico; CAPÍTULO 1 e) Indicações terapêuticas, contra-indicações e reacções adver- sas; Autorização de introdução no mercado f) Posologia, forma farmacêutica, modo e via de adminis- Artigo 6.o tração e prazo de validade; 1. Nenhum medicamento pode ser introduzido no mercado num Estado-Membro sem que para tal tenha sido emitida pela g) Se aplicável, fundamentos na base de quaisquer medidas autoridade competente desse Estado-Membro uma autorização preventivas e de segurança a adoptar no armazenamento de introdução no mercado, nos termos da presente directiva, do medicamento, na sua administração a doentes e na eli- ou sem que tenha sido concedida uma autorização nos termos minação de resíduos, bem como indicação de quaisquer ris- do Regulamento (CEE) n.o 2309/93. cos potenciais do medicamento para o ambiente; 2. A autorização mencionada no n.o 1 é igualmente exigida h) Métodos de controlo utilizados pelo fabricante (análise qua- para os geradores de radionuclídeos, os «kits» de radionuclídeos litativa e quantitativa dos componentes e do produto aca- e os produtos radiofarmacêuticos precursores de radionuclí- bado, ensaios particulares, por exemplo, ensaios de esterili- deos, bem como para os medicamentos radiofarmacêuticos dade, ensaios para pesquisa de substâncias pirotécnicas, preparados industrialmente. pesquisa de metais pesados, ensaios de estabilidade, ensaios biológicos e de toxicidade; controlos sobre os produtos intermédios do fabrico); Artigo 7.o Não é exigida uma autorização de introdução no mercado para i) Resultado dos ensaios: os medicamentos radiofarmacêuticos preparados no momento da utilização por uma pessoa ou uma instituição autorizadas, — físico-químicos, biológicos ou microbiológicos, segundo a legislação nacional, a utilizar tais medicamentos num centro de saúde aprovado, e exclusivamente a partir de — toxicológicos e farmacológicos, (1) JO L 207 de 30.7.1986, p. 1. — clínicos; 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/75 j) Um resumo das características do produto, de acordo com ii) Ou que o ou os componentes do medicamento se des- o artigo 11.o, uma ou várias amostras ou reproduções da tinam a um uso médico bem determinado e apresen- embalagem externa e do acondicionamento primário do tam uma eficácia reconhecida e um nível de segurança medicamento, assim como a bula; aceitável, através de uma bibliografia científica detalha- da, k) Um documento que demonstre que o fabricante está auto- rizado a produzir medicamentos no seu país; iii) Ou que o medicamento é essencialmente similar a um medicamento autorizado na Comunidade há pelo menos seis anos segundo disposições comunitárias em l) Cópias de toda e qualquer autorização de introdução no vigor e comercializado no Estado-Membro a que o mercado do medicamento em questão emitida por outro pedido se refere; esse período é aumentado para dez Estado-Membro ou país terceiro, bem como uma lista dos anos no caso de medicamentos de alta tecnologia, que Estados-Membros em que se estiver a proceder à análise de tenham sido autorizados nos termos do n.o 5 do artigo pedidos de autorização apresentados nos termos da pre- 2.o da Directiva 87/22/CEE do Conselho (1) Um Estado- sente directiva; cópias do resumo das características do -Membro pode igualmente alargar o referido período produto proposto pelo requerente em conformidade com o para dez anos, através de uma decisão única que artigo 11.o, ou aprovado pela autoridade competente do abranja todos os medicamentos introduzidos no mer- Estado-Membro em conformidade com o artigo 21.o; cado no seu território, se considerar que as exigências cópias do folheto informativo proposto nos termos do da saúde pública assim o exigem. Os Estados-Membros artigo 59.o ou aprovado pela autoridade competente do podem não aplicar o período de seis anos acima refe- Estado-Membro nos termos do artigo 61.o; informações rido para além da data limite da vigência de uma pormenorizadas sobre toda e qualquer decisão de recusa de licença que proteja o medicamento original. autorização, quer na Comunidade quer num país terceiro, e respectiva fundamentação. Todavia, nos casos em que o medicamento se destine a uso terapêutico diferente, ou deva ser administrado por Estas informações devem ser actualizadas com regularida- vias diferentes ou em dose diferente em relação aos de. outros medicamentos comercializados, devem ser for- necidos os resultados dos ensaios toxicológicos, farma- cológicos e/ou clínicos adequados; Artigo 9.o Para além dos requisitos constantes do artigo 8.o e do n.o 1 do b) No que se refere a uma especialidade nova que contenha artigo 10.o, um pedido de autorização de introdução de um componentes conhecidos, mas ainda não associados para gerador de radionuclídeos no mercado deve conter igualmente fins terapêuticos, devem ser fornecidos os resultados dos as seguintes informações e especificações: ensaios toxicológicos, farmacológicos e clínicos relativos à associação, sem que seja necessário fornecer a documen- tação relativa a cada um dos componentes. — uma descrição geral do sistema conjuntamente com uma descrição pormenorizada dos componentes do sistema sus- ceptíveis de afectar a composição ou a qualidade de um preparado do nuclídeo de filiação, 2. Aplica-se por analogia o anexo I quando se apresente uma bibliografia científica detalhada, por força da alínea a), subalínea ii), do n.o 1. — as características qualitativas e quantitativas da substância eluída ou sublimada. Artigo 11.o Artigo 10.o 1. Em derrogação ao n.o 3, alínea i), do artigo 8.o e sem O resumo das características do produto incluirá as seguintes prejuízo do direito à protecção da propriedade industrial e informações: comercial: 1. Denominação do medicamento. a) O requerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios toxicológicos, farmacológicos e clínicos se puder demonstrar: 2. Composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas, em componentes do excipiente cujo conheci- i) Que o medicamento é essencialmente similar a um mento é necessário para uma boa administração do medicamento autorizado no Estado-Membro a que se medicamento; são utilizadas as denominações comuns refere o pedido e que o titular da autorização de intro- ou as denominações químicas. dução do medicamento original no mercado consentiu que se recorra, com vista à análise do presente pedido, à documentação toxicológica, farmacológica e/ou clí- (1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 38. Directiva revogada pela Directiva nica que consta do processo do medicamento original, 93/41/CEE (JO L 214 de 24.8.1993, p. 40). L 311/76 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 3. Forma farmacêutica. namento durante o qual qualquer preparação intermédia, tal como uma substância eluída ou sublimada ou o medi- 4. Propriedades farmacológicas e, na medida em que estas camento radiofarmacêutico pronto para ser utilizado, informações sejam úteis para a utilização terapêutica, ele- corresponde às especificações previstas. mentos de farmacocinética. 5. Informações clínicas: Artigo 12.o 5.1. Indicações terapêuticas; 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- rias para que os documentos e informações enumerados no n.o 3, alíneas h) e i), do artigo 8.o e n.o 1 do artigo 10.o, antes de 5.2. Contra-indicações; serem apresentados às autoridades competentes, sejam elabora- dos por peritos que possuam as qualificações técnicas ou pro- 5.3. Reacções adversas (frequência e gravidade); fissionais necessárias. Tais documentos e informações serão assinados por esses peritos. 5.4. Precauções especiais de utilização (nomeadamente infor- mações relativas a quaisquer precauções especiais que 2. Segundo as respectivas qualificações, compete aos peri- devam ser tomadas pelas pessoas que manuseiam o tos: medicamento imunológico e o administram aos pacien- tes, bem como quaisquer precauções que devem even- tualmente ser tomadas pelo paciente); a) Proceder aos trabalhos da sua disciplina (análise, farmacolo- gia e ciências experimentais análogas, clínica) e descrever 5.5. Utilização em caso de gravidez e de lactação; objectivamente os resultados obtidos (qualitativos e quanti- tativos); 5.6. Interacções medicamentosas e outras; b) Descrever as verificações que fizeram de acordo com o anexo I e informar nomeadamente: 5.7. Posologia e modo de administração para os adultos e, na medida em que tal for necessário, para as crianças; — quanto ao analista, se o medicamento está de acordo com a composição declarada, concretizando inteira- 5.8. Dosagem excessiva (sintomas, medidas de urgência, antí- mente os métodos de controlo utilizados pelo fabrican- dotos); te, 5.9. Precauções especiais; — quanto ao farmacologista ou especialista que possua competência experimental análoga, qual a toxicidade 5.10. Efeitos sobre a capacidade de condução e a utilização de do produto e quais as propriedades farmacológicas máquinas. verificadas, 6. Informações farmacêuticas: — quanto ao clínico, se pode encontrar nas pessoas trata- das com o medicamento os efeitos correspondentes às informações dadas pelo requerente de acordo com os 6.1. Incompatibilidades (maiores); artigos 8.o e 10.o; se o medicamento é bem tolerado, que posologia aconselha e quais são as eventuais con- 6.2. Duração da estabilidade, se necessário após recons- tra-indicações e reacções adversas; tituição do medicamento ou quando o acondicionamento primário é aberto pela primeira vez; c) Justificar o eventual recurso à bibliografia científica deta- lhada referida no n.o 1, alínea a), subalínea ii), do artigo 6.3. Precauções particulares de conservação; 10.o nos termos previstos no anexo I. 6.4. Natureza e conteúdo do acondicionamento primário; 3. Os relatórios pormenorizados dos peritos constarão do processo que o requerente apresentar às autoridades competen- 6.5. Precauções especiais para a eliminação dos medicamen- tes. tos não utilizados ou dos resíduos derivados desses medi- camentos, caso existam. CAPÍTULO 2 7. Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da autorização de introdução no mercado. Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos 8. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, pormenores homeopáticos completos sobre a dosimetria interna das radiações. 9. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, instruções Artigo 13.o complementares pormenorizadas para a preparação extemporânea e o controlo de qualidade desta prepa- 1. Os Estados-Membros devem velar por que os medica- ração e, se for caso disso, o período máximo de armaze- mentos homeopáticos fabricados e introduzidos no mercado 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/77 comunitário sejam registados ou autorizados em conformidade — denominação científica ou outra denominação constante de com os artigos 14.o, 15.o e 16.o, excepto quando estes medica- uma farmacopeia da(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s), mentos estejam abrangidos por um registo ou por uma autori- com menção das várias vias de administração, apresenta- zação concedidos de acordo com a legislação nacional até 31 ções e graus de diluição que se pretendem registar, de Dezembro de 1993 (e independentemente da prorrogação desse registo ou dessa autorização após essa data). Cada Esta- do-Membro deve tomar em devida consideração os registos ou — processo que descreva o modo de obtenção e o controlo as autorizações já dados por outro Estado-Membro. da(s) matéria(s)-prima(s) e que fundamente o seu carácter homeopático, com base em bibliografia adequada, 2. Os Estados-Membros podem abster-se de criar um pro- cesso de registo simplificado especial dos medicamentos — processo de fabrico e controlo de todas as apresentações e homeopáticos referidos no artigo 14.o Os Estados-Membros descrição dos métodos de diluição e de dinamização, devem informar a Comissão desse facto. Neste caso, os referi- dos Estados-Membros devem permitir a utilização no seu terri- — autorização de fabrico dos medicamentos em questão, tório dos medicamentos registados por outros Estados-Mem- bros, em conformidade com os artigos 14.o e 15.o — cópia dos registos ou autorizações eventualmente obtidos para os mesmos medicamentos noutros Estados-Membros, Artigo 14.o — uma ou mais amostras ou reproduções da embalagem 1. Só estão sujeitos a um processo de registo simplificado externa e do acondicionamento primário dos medicamen- especial os medicamentos homeopáticos que preencham todas tos a registar, as condições a seguir enumeradas: — dados relativos à estabilidade do medicamento. — via de administração oral ou externa, — ausência de indicações terapêuticas especiais no rótulo ou Artigo 16.o em qualquer informação relativa ao medicamento, 1. Os medicamentos homeopáticos não previstos no n.o 1 — grau de diluição que garanta a inocuidade do medicamen- do artigo 14.o devem ser autorizados e rotulados em conformi- to; em especial, o medicamento não pode conter nem mais dade com os artigos 8.o, 10.o e 11.o de uma parte por 10 000 da tintura-mãe nem mais de 1/100 da mais pequena dose eventualmente utilizada em alopatia para as substâncias activas cuja presença num 2. Qualquer Estado-Membro pode introduzir ou manter no medicamento alopático acarrete a obrigação de apresentar seu território normas específicas para os ensaios toxicológicos, uma receita médica. farmacológicos e clínicos dos medicamentos homeopáticos não previstos no n.o 1 do artigo 14.o, de acordo com os princípios e as particularidades da medicina homeopática nesse Estado- Os Estados-Membros estabelecerão a classificação em matéria -Membro. de distribuição do medicamento, aquando do seu registo. Se assim for, o Estado-Membro notificará a Comissão das nor- 2. Os critérios e as normas de procedimento previstos no mas específicas em vigor. n.o 4 do artigo 4.o, no artigo 17.o, n.o 1, e nos artigos 22.o a 26.o, 112.o, 116.o e 125.o são aplicáveis por analogia ao pro- cesso de registo simplificado especial dos medicamentos 3. As disposições do título IX são aplicáveis aos medicamen- homeopáticos, com excepção da prova do efeito terapêutico. tos homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o 1 do artigo 14.o 3. A prova do efeito terapêutico não é requerida no que res- peita aos medicamentos homeopáticos registados em conformi- CAPÍTULO 3 dade com o n.o 1 do presente artigo ou, eventualmente, admiti- dos nos termos do n.o 2 do artigo 13.o Processo relativo à autorização de introdução no mercado Artigo 15.o Artigo 17.o O pedido de registo simplificado especial pode abranger toda uma série de medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) 1. O Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para matéria(s)-prima(s) homeopática(s). O pedido deve ser acompa- assegurar que o processo de concessão de autorizações de nhado dos seguintes documentos, destinados a comprovar, introdução de medicamentos no mercado fique concluído no nomeadamente, a qualidade farmacêutica e a homogeneidade prazo de 210 dias a contar da apresentação de um pedido váli- dos lotes de fabrico desses medicamentos: do. L 311/78 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 2. Caso um Estado-Membro tenha conhecimento de que um Artigo 20.o pedido de autorização se encontra já em exame noutro Estado- -Membro, pode decidir suspender o exame pormenorizado do Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias pedido, a fim de aguardar o relatório de avaliação elaborado para que: pelo outro Estado-Membro, nos termos do n.o 4 do artigo 21.o a) As autoridades competentes verifiquem que os fabricantes O Estado-Membro em questão comunicará ao outro Estado- e os importadores de medicamentos provenientes de países -Membro e ao requerente a decisão de suspender o exame por- terceiros estão em condições de realizar o fabrico de menorizado do pedido em causa. Logo que concluir o exame acordo com as indicações fornecidas em cumprimento do do pedido e adoptar uma decisão, o outro Estado-Membro n.o 3, alínea d), do artigo 8.o e/ou de efectuar os controlos enviará cópia do seu relatório de avaliação ao Estado-Membro segundo os métodos descritos no processo, em conformi- interessado. dade com o n.o 3, alínea h), do artigo 8.o; b) As autoridades competentes possam autorizar os fabrican- Artigo 18.o tes e os importadores de medicamentos provenientes de países terceiros, em casos excepcionais e justificados, a mandar realizar por terceiros certas fases do fabrico e/ou Sempre que um Estado-Membro seja notificado, em conformi- certos controlos previstos na alínea a); neste caso, as verifi- dade com o n.o 3, alínea l), do artigo 8.o, de que outro Estado- cações das autoridades competentes efectuam-se igual- -Membro autorizou um medicamento objecto de um pedido de mente no estabelecimento designado. autorização nesse Estado-Membro, deve imediatamente solicitar às autoridades do Estado-Membro que concedeu a autorização o envio do relatório de avaliação referido no n.o 4 do artigo Artigo 21.o 21.o 1. Aquando da emissão da autorização de introdução no No prazo de 90 dias a contar da recepção do relatório de ava- mercado, a autoridade competente do Estado-Membro em liação, o Estado-Membro em causa deve reconhecer a decisão questão deve comunicar ao titular da autorização o resumo das do primeiro Estado-Membro e o resumo das características do características do produto na forma por ela aprovado. produto por ele aprovado ou, caso considere existirem razões para supor que a autorização do medicamento pode constituir 2. A autoridade competente deve tomar todas as medidas um risco para a saúde pública, aplicar os procedimentos pre- necessárias para garantir que as informações constantes do vistos nos artigos 29.o a 34.o resumo estejam em conformidade com as aceites aquando da emissão da autorização de introdução no mercado ou poste- riormente. Artigo 19.o 3. A autoridade competente deve enviar à Agência uma cópia da autorização, juntamente com o resumo das caracterís- Para instruir o pedido apresentado nos termos do artigo 8.o e ticas do produto. do n.o 1 do artigo 10.o, a autoridade competente do Estado- -Membro: 4. A autoridade competente deve elaborar um relatório de avaliação e tecer observações sobre o processo no tocante aos 1. Deve verificar a conformidade com o artigo 8.o e com o resultados dos ensaios analíticos, fármaco-toxicológicos e clíni- n.o 1 do artigo 10.o do processo apresentado e examinar se cos do medicamento em questão. O relatório de avaliação deve estão preenchidas as condições de concessão da autori- ser actualizado sempre que surjam novas informações que se zação de introdução no mercado. revelem importantes para a avaliação da eficácia, qualidade ou segurança do medicamento em questão. 2. Pode submeter o medicamento, as suas matérias-primas e, se necessário, os seus produtos intermédios ou outros com- Artigo 22.o ponentes, ao controlo de um laboratório estatal ou de um laboratório designado para o efeito, e certificar-se de que Em circunstâncias excepcionais e após consulta ao requerente, os métodos de controlo utilizados pelo fabricante e descri- pode ser concedida uma autorização, sob reserva de determina- tos no processo, nos termos do n.o 3, alínea h), do artigo das obrigações específicas, que vise: 8.o, são satisfatórios. — a realização de estudos complementares após a concessão 3. Pode, se for caso disso, exigir do requerente que complete da autorização, o processo no que respeita aos elementos referidos no n.o 3 do artigo 8.o e no n.o 1 do artigo 10.o Caso a autoridade — a comunicação de reacções adversas do medicamento. competente faça uso desta faculdade, os prazos previstos no artigo 17.o ficam suspensos até que tenham sido forne- cidos os dados complementares requeridos. Os referidos Estas decisões excepcionais só podem ser tomadas por razões prazos são suspensos pelo tempo eventualmente concedido objectivas e verificáveis e devem assentar num dos motivos ao requerente para se explicar oralmente ou por escrito. contemplados na parte IV, secção G, do anexo I. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/79 Artigo 23.o livre circulação de medicamentos na Comunidade. O Comité está integrado na Agência. Após a emissão da autorização, o titular da autorização de introdução do medicamento no mercado deve atender aos pro- 2. Para além das outras atribuições que lhe são conferidas gressos cientifícos e técnicos no que respeita aos métodos de pela legislação comunitária, compete ao Comité analisar as fabrico e controlo referidos no n.o 3, alíneas d) e h), do artigo questões relativas à concessão, alteração, suspensão ou revo- 8.o e introduzir todas as alterações necessárias para que o gação da autorização de introdução de medicamentos no mer- medicamento possa ser fabricado e controlado segundo méto- cado que lhe sejam apresentadas de acordo com o disposto na dos científicos e técnicos geralmente aceites. presente directiva. Tais alterações devem ser sujeitas à aprovação da autoridade 3. O Comité aprovará o seu regulamento interno. competente do Estado-Membro interessado. Artigo 28.o Artigo 24.o 1. Antes de apresentar um pedido de reconhecimento de A autorização é válida por cinco anos, renovável por iguais uma autorização de introdução no mercado, o titular da autori- períodos, a pedido do titular, apresentado pelo menos três zação deve informar o Estado-Membro que tiver concedido a meses antes do termo da autorização, e após exame, pela auto- autorização que serve de base ao pedido (Estado-Membro de ridade competente, de um processo que descreva, nomeada- referência) de que irá ser apresentado um pedido em conformi- mente, a situação respeitante aos dados da farmacovigilância e dade com a presente directiva, e deve comunicar-lhe quaisquer inclua outras informações pertinentes para o controlo do medi- aditamentos ao processo original; o referido Estado-Membro camento. pode exigir que o requerente lhe faculte todos os documentos e informações que lhe permitam verificar que os processos Artigo 25.o registados são idênticos. A autorização não afecta a responsabilidade civil e criminal do Além disso, o titular da autorização deve solicitar ao Estado- fabricante e, eventualmente, do titular da autorização de intro- -Membro de referência que elabore um relatório de avaliação dução no mercado. sobre o medicamento em causa ou, se necessário, que actualize o relatório de avaliação já existente. O referido Estado-Membro elaborará ou actualizará o relatório de avaliação no prazo de Artigo 26.o 90 dias a contar da recepção do requerimento. A autorização de introdução no mercado é recusada quando, Aquando da apresentação do pedido, em conformidade com o após verificação das informações e documentos enumerados n.o 2, o Estado-Membro de referência deve enviar o relatório no artigo 8.o e no n.o 1 do artigo 10.o, se revelar: de avaliação ao ou aos Estados-Membros a que o pedido diga respeito. a) Que a especialidade é nociva em condições normais de emprego; ou 2. Para obter o reconhecimento, de acordo com o processo estabelecido no presente capítulo, num ou mais Estados-Mem- b) Que falta o efeito terapêutico da especialidade ou está insu- bros, de uma autorização de introdução no mercado emitida ficientemente comprovado pelo requerente; ou por um Estado-Membro, o titular da autorização deve apresen- tar um pedido às autoridades competentes do Estado-Membro ou Estados-Membros em questão, acompanhado das informa- c) Que a especialidade não tem a composição qualitativa e ções e dos documentos referidos no artigo 8.o, no n.o 1 do quantitativa declarada. artigo 10.o e no artigo 11.o O titular deve certificar que se trata de um processo em tudo idêntico ao admitido pelo Estado- A autorização será igualmente recusada se a documentação e -Membro de referência ou indicar quaisquer aditamentos ou as informações apresentadas em apoio do pedido não estive- alterações que ele possa conter. Neste último caso, deve certifi- rem conformes com o disposto no artigo 8.o e no n.o 1 do car que o resumo das características do produto que propôs artigo 10.o em conformidade com o artigo 11.o é idêntico ao aceite pelo Estado-Membro de referência nos termos do artigo 21.o Além disso, deve certificar que todos os processos registados no CAPÍTULO 4 âmbito deste procedimento são idênticos. Reconhecimento mútuo das autorizações 3. O titular da autorização de introdução no mercado deve comunicar à Agência o referido pedido, bem como quais os Estados-Membros envolvidos e as datas de apresentação do Artigo 27.o pedido, e enviar-lhe uma cópia da autorização concedida pelo Estado-Membro de referência. Deve igualmente enviar à Agên- 1. É criado um Comité das Especialidades Farmacêuticas, cia cópias de todas as autorizações de introdução no mercado adiante designado por «Comité», a fim de facilitar a adopção de concedidas por outros Estados-Membros relativamente ao uma posição comum pelos Estados-Membros no que se refere medicamento em questão e mencionar se há ou não um à autorização dos medicamentos, assente em critérios científi- pedido de autorização já em estudo em qualquer Estado-Mem- cos de eficácia, qualidade e segurança, e a favorecer assim a bro. L 311/80 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 4. Salvo no caso excepcional previsto no n.o 1 do artigo Artigo 31.o 29.o, todos os Estados-Membros devem reconhecer a autori- zação de introdução no mercado concedida pelo Estado-Mem- Em casos específicos em que esteja envolvido o interesse bro de referência no prazo de 90 dias após a recepção do comunitário, os Estados-Membros, a Comissão, o requerente pedido e do relatório de avaliação. Desse facto devem informar ou o titular da autorização podem submeter a questão ao o Estado-Membro de referência, os restantes Estados-Membros Comité, com vista à aplicação do processo previsto no artigo a que o pedido diga respeito, a Agência e o titular da autori- 32.o, antes de ser tomada qualquer decisão sobre o pedido, a zação de introdução do medicamento no mercado. suspensão ou a revogação da autorização de introdução no mercado ou sobre qualquer outra alteração, eventualmente necessária, dos termos da referida autorização, nomeadamente Artigo 29.o para atender às informações obtidas em conformidade com o título IX. 1. Caso um Estado-Membro considere existirem razões para supor que a autorização de um medicamento pode constituir O Estado-Membro em causa ou a Comissão devem definir cla- um risco para a saúde pública, deve de imediato informar do ramente a questão submetida à consideração do Comité e facto o requerente, o Estado-Membro de referência, os demais informar o titular da autorização de introdução no mercado. Estados-Membros a que o pedido diga respeito e a Agência. O Estado-Membro deve expor pormenorizadamente os seus moti- Os Estados-Membros e o titular da autorização de introdução vos e indicar quais as medidas eventualmente necessárias para no mercado enviarão ao Comité todas as informações disponí- suprir as deficiências do pedido. veis sobre o assunto em questão. 2. Todos os Estados-Membros interessados devem envidar esforços no sentido de chegarem a acordo quanto às medidas a Artigo 32.o adoptar relativamente ao pedido. Devem facultar ao requerente a possibilidade de expor a sua opinião, oralmente ou por escri- 1. Em caso de remissão para o processo estatuído no pre- to. Todavia, caso os Estados-Membros não cheguem a acordo sente artigo, o Comité analisará o assunto em questão e dará no prazo previsto no n.o 4 do artigo 28.o, devem informar de um parecer fundamentado no prazo de 90 dias a contar da imediato a Agência no sentido de submeter a questão ao Comi- data em que o assunto lhe for submetido. té, por forma a que seja aplicado o processo previsto no artigo 32.o Contudo, nos casos submetidos à apreciação do Comité em conformidade com os artigos 30.o e 31.o, esse prazo pode ser 3. No prazo referido no n.o 4 do artigo 28.o, os Estados- prorrogado por um período suplementar de 90 dias. -Membros a que o pedido diga respeito devem apresentar ao Comité uma exposição pormenorizada das questões em que não tenham podido chegar a acordo e dos motivos de diver- Em casos urgentes e sob proposta do presidente, o Comité gência. Deve ser enviada ao requerente cópia dessa informação. pode fixar um prazo mais curto. 4. Logo que tenha sido informado da apresentação da 2. Para analisar a questão, o Comité pode nomear relator questão ao Comité, o requerente deve enviar-lhe de imediato um dos seus membros. O Comité pode igualmente nomear uma cópia das informações e documentos referidos no n.o 2 peritos independentes para o aconselhar sobre assuntos especí- do artigo 28.o ficos. Ao nomear os peritos, o Comité deve definir as suas tare- fas e o prazo para a respectiva execução. Artigo 30.o 3. Nos casos referidos nos artigos 29.o e 30.o, antes de dar o seu parecer, o Comité facultará ao titular da autorização de introdução no mercado a possibilidade de apresentar explica- Caso tenham sido apresentados vários pedidos de autorização ções orais ou escritas. de introdução no mercado para um dado medicamento em conformidade com o artigo 8.o, com o n.o 1 do artigo 10.o e com o artigo 11.o e os Estados-Membros tenham adoptado No caso referido no artigo 31.o, o titular da autorização de decisões divergentes relativamente à sua autorização, suspensão introdução do medicamento no mercado pode ser convidado a ou revogação, os Estados-Membros, ou a Comissão, ou o titu- apresentar explicações oralmente ou por escrito. lar da autorização de introdução no mercado podem submeter a questão ao Comité, a fim de que se aplique o processo pre- Sempre que o considere oportuno, o Comité pode convidar visto no artigo 32.o qualquer outra pessoa a prestar informações relativamente à questão que lhe foi submetida. O Estado-Membro em causa, o titular da autorização de intro- dução no mercado ou a Comissão devem definir claramente a O Comité pode suspender o prazo previsto no n.o 1 por forma questão submetida à consideração do Comité e, se necessário, a permitir que o titular da autorização de introdução no mer- informar o titular. cado prepare as suas explicações. O Estados-Membros e o titular da autorização de introdução 4. A Agência deve informar de imediato o titular da autori- no mercado enviarão ao Comité todas as informações disponí- zação de introdução no mercado quando, segundo o parecer veis sobre o assunto em questão. do Comité: 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/81 — o pedido não obedeça aos critérios de autorização, Artigo 34.o ou 1. A decisão final sobre o pedido será adoptada nos termos do n.o 2 do artigo 121.o — o resumo das características do produto proposto pelo requerente em conformidade com o artigo 11.o deva ser alterado, 2. O regulamento interno do Comité Permanente, estabele- cido no n.o 1 do artigo 121.o, será adaptado para ter em conta ou as atribuições que lhe incumbem nos termos do presente capí- tulo. — a autorização deva ser concedida sob certas condições, atendendo às condições consideradas essenciais para uma Essas adaptações consistem no seguinte: utilização racional do medicamento, incluindo a farmacovi- gilância, — excepto nos casos previstos no terceiro parágrafo do artigo 33.o, o parecer do Comité Permanente será dado por escri- ou to, — deva ser suspensa, alterada ou revogada uma autorização de introdução no mercado. — os Estados-Membros disporão de, pelo menos, 28 dias para enviar à Comissão observações por escrito sobre o projecto No prazo de 15 dias a contar da recepção do parecer, o titular de decisão, da autorização de introdução no mercado pode comunicar por escrito à Agência de que tenciona interpor recurso. Neste caso — os Estados-Membros podem solicitar por escrito que o pro- deve apresentar à Agência a fundamentação pormenorizada do jecto de decisão seja debatido no Comité Permanente, fun- recurso no prazo de 60 dias a contar da data de recepção do damentando pormenorizadamente a sua pretensão. parecer. No prazo de 60 dias a contar da recepção da funda- mentação do recurso, o Comité determinará se o seu parecer deve ou não ser revisto, sendo as conclusões adoptadas sobre o Se a Comissão considerar que as observações escritas de um recurso apensas ao relatório de avaliação referido no n.o 5. Estado-Membro levantam novas questões importantes de carác- ter científico ou técnico que não tenham sido abordadas no 5. No prazo de 30 dias após a sua adopção, a Agência parecer da Agência, o presidente interromperá o processo, enviará aos Estados-Membros, à Comissão e ao titular da auto- remetendo de novo o pedido para a Agência, para uma análise rização de introdução no mercado o parecer definitivo do mais aprofundada. Comité, acompanhado de um relatório descrevendo a avaliação do medicamento e fundamentando as suas conclusões. A Comissão tomará as disposições necessárias à execução deste número nos termos do n.o 2 do artigo 121.o Caso o parecer seja favorável à concessão ou manutenção da autorização de introdução no mercado do medicamento em questão, serão anexados ao parecer os seguintes documentos: 3. A decisão referida no n.o 1 será enviada aos Estados- -Membros em causa e comunicada ao titular da autorização de introdução no mercado. Os Estados-Membros devem conceder a) Um projecto de resumo das características do produto, nos ou revogar a autorização de introdução no mercado, ou alterar termos do artigo 11.o; os termos dessa autorização, por forma a darem cumprimento ao disposto na decisão no prazo de 30 dias a contar da sua b) Eventualmente, as condições a que a autorização estiver notificação. Devem informar desse facto a Comissão e a Agên- sujeita na acepção do n.o 4. cia. Artigo 33.o Artigo 35.o No prazo de 30 dias após a recepção do parecer, a Comissão deve elaborar um projecto da decisão a tomar relativamente ao 1. Qualquer pedido do titular da autorização de introdução pedido, que tenha em conta o direito comunitário. no mercado destinado a alterar os termos da autorização de introdução no mercado concedida em conformidade com o Caso se trate de um projecto de decisão que preveja a con- disposto no presente capítulo deve ser apresentado a todos os cessão da autorização de introdução no mercado, devem ser- Estados-Membros que tenham já autorizado o medicamento -lhe apensos os documentos referidos no n.o 5, alíneas a) e b), em questão. do artigo 32.o Caso, a título excepcional, o projecto de decisão não corres- Depois de consultar a Agência, a Comissão tomará as disposi- ponda ao parecer da Agência, a Comissão deve fundamentar ções necessárias para a análise de modificações aos termos da pormenorizadamente num anexo os motivos de quaisquer autorização de introdução no mercado. divergências. Tais disposições devem incluir um sistema de notificação ou O projecto de decisão será enviado aos Estados-Membros e ao processos administrativos para modificações menores e definir requerente. claramente o conceito de «modificação menor». L 311/82 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 As mesmas disposições serão aprovadas pela Comissão através TÍTULO IV de um regulamento de execução, nos termos do n.o 2 do artigo 121.o FABRICO E IMPORTAÇÃO 2. No caso de arbitragem submetida à Comissão, as medidas previstas nos artigos 32.o, 33.o e 34.o aplicam-se mutatis mutan- Artigo 40.o dis às alterações introduzidas na autorização de introdução no mercado. 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- rias para que o fabrico dos medicamentos no seu território esteja dependente da titularidade de uma autorização. Exige-se igualmente a autorização de fabrico quando os medicamentos Artigo 36.o sejam fabricados para a exportação. 2. A autorização referida no n.o 1 é exigida tanto para o 1. Caso um Estado-Membro considere necessário, para pro- fabrico total ou parcial como para as operações de divisão, teger a saúde pública, alterar os termos de uma autorização de acondicionamento ou apresentação. introdução no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente capítulo, suspendê-la ou revogá-la, sub- Todavia, a autorização não é exigida para as preparações, divi- meterá de imediato a questão à Agência, a fim de que sejam sões, alterações de acondicionamento ou apresentação, quando aplicados os processos previstos nos artigos 32.o, 33.o e 34.o tais operações forem executadas, unicamente tendo em vista a distribuição a retalho, por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente habilitadas nos Estados-Membros 2. Sem prejuízo do disposto no artigo 31.o, em casos excep- a efectuar as ditas operações. cionais em que seja necessária uma acção urgente para prote- ger a saúde pública e até ser tomada uma decisão definitiva, 3. A autorização referida no n.o 1 é igualmente exigida num qualquer Estado-Membro pode suspender a introdução no mer- Estado-Membro para as importações provenientes de países ter- cado e a utilização do medicamento em questão no seu territó- ceiros; para este efeito, o presente título e o artigo 118.o apli- rio. Deve notificar a Comissão e os outros Estados-Membros, o cam-se a tais importações da mesma maneira que se aplicam mais tardar no dia útil seguinte, dos motivos dessa medida. ao fabrico. Artigo 41.o Artigo 37.o Para obter a autorização de fabrico, os requerentes devem satis- fazer pelo menos os requisitos seguintes: Os artigos 35.o e 36.o aplicam-se por analogia aos medicamen- tos autorizados pelos Estados-Membros na sequência de um a) Especificar os medicamentos e as formas farmacêuticas a parecer do Comité dado antes de 1 de Janeiro de 1995 nos ter- fabricar ou a importar assim como o local do seu fabrico e mos do artigo 4.o da Directiva 87/22/CEE. ou do seu controlo; b) Dispor, para o seu fabrico ou importação, de locais, de Artigo 38.o equipamento técnico e das possibilidades de controlo apro- priadas e suficientes que respondam às exigências legais que o Estado-Membro em causa prevê, tanto do ponto de 1. A Agência publicará um relatório anual sobre a aplicação vista do fabrico e do controlo como da conservação dos dos processos previstos no presente capítulo, que enviará, para medicamentos, nos termos do disposto no artigo 20.o; informação, ao Parlamento Europeu e ao Conselho. c) Dispor pelo menos duma pessoa qualificada nos termos do disposto no artigo 48.o 2. Antes de 1 de Janeiro de 2001, a Comissão publicará um relatório pormenorizado sobre a aplicação dos processos pre- O requerente deve fornecer, no seu pedido, as informações vistos no presente capítulo, propondo quaisquer alterações que comprovativas da observância dos referidos requisitos. se afigurem necessárias para melhorar a sua aplicação. Artigo 42.o O Conselho deliberará, nas condições previstas no Tratado, sobre a proposta da Comissão, no ano seguinte à sua trans- 1. A autoridade competente do Estado-Membro não conce- missão. derá a autorização de fabrico sem que previamente se tenha assegurado, através de um inquérito realizado pelos seus agen- tes, de que são exactas as informações fornecidas nos termos do artigo 41.o Artigo 39.o 2. A autorização pode ser acompanhada, para garantir o respeito do disposto no artigo 41.o, de certas obrigações As disposições dos artigos 27.o a 34.o não são aplicáveis aos impostas quer no momento da sua concessão, quer posterior- medicamentos homeopáticos referidos no n.o 2 do artigo 16.o mente a esta. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/83 3. A autorização aplica-se apenas aos locais indicados no Artigo 47.o pedido assim como aos medicamentos e às formas farmacêuti- cas indicadas nesse mesmo pedido. Os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico dos medicamentos referidos na alínea f) do artigo 46.o serão apro- vados sob a forma de directiva, nos termos do n.o 2 do artigo Artigo 43.o 121.o Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias A Comissão publicará directrizes circunstanciadas conformes a para que a duração do processo para concessão da autorização esses princípios, que serão, se necessário, revistas para tomar de fabrico não exceda o prazo de 90 dias a contar da data da em conta o progresso científico e técnico. recepção do pedido pela autoridade competente. Artigo 48.o Artigo 44.o 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- No caso de pedido de alteração pelo titular da autorização de rias para que o titular da autorização de fabrico disponha, de fabrico de um dos elementos referidos no n.o 1, alíneas a) e b), forma permanente e contínua, pelo menos de uma pessoa qua- do artigo 41.o, a duração do processo relativo a este pedido lificada que preencha as condições previstas no artigo 49.o, res- não excederá 30 dias. Em casos excepcionais, o prazo pode ser ponsável nomeadamente pela execução das obrigações especifi- prorrogado até 90 dias. cadas no artigo 51.o 2. Se o titular da autorização preencher pessoalmente as Artigo 45.o condições previstas no artigo 49.o, pode assumir ele próprio a responsabilidade referida no n.o 1 A autoridade competente do Estado-Membro pode exigir do requerente complementos de informação no que respeita às Artigo 49.o informações fornecidas nos termos do artigo 41.o, assim como no que diz respeito à pessoa qualificada referida no artigo 48.o; 1. Os Estados-Membros assegurar-se-ão de que a pessoa no caso de a autoridade competente fazer uso desta faculdade, qualificada referida no artigo 48.o preenche as condições de os prazos previstos nos artigos 43.o e 44.o ficam suspensos até qualificação previstas nos n.os 2 e 3. que os dados complementares requeridos sejam fornecidos. 2. A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, cer- Artigo 46.o tificado ou outro título comprovativo de um ciclo de formação universitária ou de um ciclo de formação reconhecido como equivalente pelo Estado-Membro em causa, abrangendo uma O titular da autorização de fabrico deve pelo menos: duração mínima de quatro anos de ensino teórico e prático numa das disciplinas científicas seguintes: farmácia, medicina, a) Dispor de pessoal que responda às exigências legais previs- medicina veterinária, química e tecnologia farmacêuticas e bio- tas pelo Estado-Membro em causa, tanto do ponto de vista logia. do fabrico como dos controlos; Contudo, a duração mínima do ciclo de formação universitária b) Apenas dispor dos medicamentos autorizados em confor- pode ser de três anos e meio quando o ciclo de formação for midade com a legislação dos Estados-Membros em causa; seguido dum período de formação teórica e prática com a duração mínima de um ano incluindo um estágio de pelo menos seis meses numa farmácia aberta ao público e findar c) Informar previamente a autoridade competente de qualquer com um exame de nível universitário. modificação que deseje introduzir nalguma das informa- ções fornecidas nos termos do artigo 41.o; contudo, a auto- Sempre que, num Estado-Membro, coexistam dois ciclos de ridade competente será informada sem demora em caso de formação universitária ou reconhecidos como equivalentes por substituição imprevista da pessoa qualificada referida no esse Estado, em que um tenha a duração de quatro anos e o artigo 48.o; outro de três anos, o diploma, certificado ou outro título que comprove o ciclo de formação universitária ou reconhecido d) Tornar os seus locais, em qualquer altura, acessíveis aos como equivalente de três anos é considerado como preen- agentes da autoridade competente do Estado-Membro em chendo a condição de duração prevista no primeiro parágrafo causa; desde que os diplomas, certificados ou outros títulos que com- provem os dois ciclos de formação sejam reconhecidos como e) Colocar a pessoa qualificada referida no artigo 48.o em equivalentes por esse Estado. condições de cumprir os deveres que lhe incumbem, nomeadamente colocando à sua disposição todos os meios O ciclo de formação compreende um ensino teórico e prático necessários; e incide pelo menos nas matérias de base seguintes: f) Observar os princípios e directrizes de boas práticas de — Física experimental, fabrico de medicamentos previstos pelo direito comunitá- rio. — Química geral e inorgânica, L 311/84 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 — Química orgânica, rado qualificado para assumir nesse Estado o cargo da pessoa referida no artigo 48.o na condição de ter exercido previamen- — Química analítica, te, antes de 21 de Maio de 1985, durante pelo menos dois anos, em uma ou várias empresas titulares de uma autorização de fabrico, actividades de fiscalização da produção e/ou activi- — Química farmacêutica, incluindo a análise dos medicamen- dades de análise qualitativa e quantitativa das substâncias acti- tos, vas, assim como de ensaios e verificações necessários para asse- gurar a qualidade dos medicamentos sob a autoridade directa — Bioquímica geral e aplicada (médica), de uma pessoa referida no artigo 48.o — Fisiologia, Sempre que o interessado haja adquirido a experiência prática prevista no primeiro parágrafo antes de 21 de Maio de 1965, é — Microbiologia, exigido um ano suplementar de experiência prática que preen- cha as condições referidas no primeiro parágrafo e tenha sido — Farmacologia, efectuada imediatamente antes do exercício dessas actividades. — Tecnologia farmacêutica, Artigo 51.o — Toxicologia, 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- — Farmacognosia (matéria médica) (estudo da composição e rias para que a pessoa qualificada referida no artigo 48.o, sem dos efeitos das substâncias activas naturais de origem vege- prejuízo das suas relações com o titular da autorização de tal ou animal). fabrico, tenha a responsabilidade, no âmbito dos processos pre- vistos no artigo 52.o, de velar por que: O ensino destas matérias deve ser ministrado por forma a per- mitir ao interessado assumir as obrigações especificadas no a) No caso de medicamentos fabricados no Estado-Membro artigo 51.o em causa, cada lote de medicamentos tenha sido fabricado e controlado de acordo com a legislação em vigor nesse Caso certos diplomas, certificados ou outros títulos enumera- Estado-Membro e no respeito pelas exigências fixadas para dos no primeiro parágrafo não respeitem os critérios fixados a autorização de introdução no mercado; no presente número, a autoridade competente do Estado-Mem- bro certificar-se-á de que o interessado fez prova de conheci- mentos satisfatórios nas matérias em causa. b) No caso de medicamentos provenientes de países terceiros, cada lote de fabrico importado tenha sido objecto, no Esta- 3. A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo do-Membro importador, de uma análise qualitativa comple- menos dois anos, numa ou em várias empresas que tenham ta, de uma análise quantitativa de pelo menos todas as obtido uma autorização de fabrico, as actividades de análise substâncias activas e de todos os outros ensaios ou verifica- qualitativa dos medicamentos, de análise quantitativa das subs- ções necessários para assegurar a qualidade das especialida- tâncias activas, assim como de ensaios e verificações necessá- des farmacêuticas no respeito pelas exigências fixadas para rios para assegurar a qualidade dos medicamentos. a autorização de introdução no mercado. A duração da experiência prática pode ser diminuída de um Os lotes de medicamentos assim controlados num Estado- ano sempre que o ciclo de formação universitária tenha uma -Membro ficam dispensados dos controlos referidos no n.o 1, duração de pelo menos cinco anos, e de um ano e meio alínea b), quando forem introduzidos no mercado de outro quando esse ciclo de formação tenha uma duração de pelo Estado-Membro, acompanhados dos relatórios de controlo assi- menos seis anos. nados pela pessoa qualificada. Artigo 50.o 2. No caso de medicamentos importados de um país tercei- ro, quando existam acordos adequados entre a Comunidade e o país exportador que garantam que o fabricante do medica- 1. Quem exercer num Estado-Membro as actividades da pes- mento aplica normas de boa prática de fabrico, no mínimo soa referida no artigo 48.o à data do começo de aplicação da equivalentes às fixadas pela Comunidade, e que os controlos Directiva 75/319/CEE nesse Estado, sem satisfazer ao disposto referidos na alínea b) do n.o 1 foram efectuados no país expor- no artigo 49.o, pode continuar a exercer essas actividades nesse tador, a pessoa qualificada pode ser dispensada da responsabili- Estado. dade de efectuar tais controlos. 2. O titular de um diploma, certificado ou outro título que comprove um ciclo de formação universitária ou ciclo de for- 3. Em qualquer caso, e nomeadamente quando os medica- mação reconhecido como equivalente pelo Estado-Membro em mentos forem introduzidos no mercado a pessoa qualificada causa numa disciplina científica que o habilite a exercer as acti- deve atestar, em livro de registo ou documento equivalente vidades da pessoa referida no artigo 48.o em conformidade previsto para este efeito, que cada lote de fabrico obedece ao com a legislação desse Estado, pode, sempre que tenha come- disposto no presente artigo; o referido livro de registo ou çado a sua formação antes de 21 de Maio de 1975, ser onside- documento equivalente deve ser actualizado à medida que as 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/85 operações são efectuadas e introduzido à disposição dos agen- g) Uma advertência especial, se for necessária, para o medica- tes da autoridade competente durante um período que respeite mento em causa; as disposições do Estado-Membro em causa e pelo menos durante cinco anos. h) O prazo de validade explícito (mês/ano); i) Os cuidados específicos de conservação, se for caso disso; Artigo 52.o j) Os cuidados específicos quanto à eliminação dos medica- Os Estados-Membros assegurarão o respeito das obrigações da mentos não utilizados ou dos detritos provenientes desses pessoa qualificada referida no artigo 48.o por meio de medidas medicamentos, se for caso disso; administrativas adequadas, ou pela sujeição a uma disciplina profissional. k) O nome e endereço do titular da autorização de introdução no mercado; Os Estados-Membros podem prever a suspensão temporária dessa pessoa desde o início do processo administrativo ou dis- l) O número da autorização de introdução no mercado; ciplinar contra ela instaurado por incumprimento das suas obrigações. m) O número do lote de fabrico; Artigo 53.o n) A indicação de utilização para os medicamentos de auto- medicação. As disposições do presente título são igualmente aplicáveis aos medicamentos homeopáticos. Artigo 55.o 1. Os acondicionamentos primários não referidos nos n.os 2 TÍTULO V e 3 devem conter as menções previstas nos artigos 54.o e 62.o ROTULAGEM E BULA 2. Quando contidos em embalagens externas em conformi- dade com o disposto nos artigos 54.o e 62.o, os acondiciona- mentos primários sob a forma de blisters devem incluir, pelo menos, as seguintes menções: Artigo 54.o — a designação do medicamento tal como prevista na alínea A embalagem externa ou, caso não exista, o acondicionamento a) do artigo 54.o, primário de qualquer medicamento deve conter as seguintes menções: — o nome do titular da autorização de introdução no merca- do, a) A designação do medicamento seguida da designação comum, caso o medicamento contenha apenas uma subs- — o prazo de validade, tância activa e a sua designação seja ou não um nome de fantasia; caso existam para um medicamento várias apre- — o número do lote de fabrico. sentações e/ou dosagens distintas, a apresentação e/ou a dosagem (se for caso disso, para lactentes, crianças, adultos) devem constar da designação do medicamento; 3. Os pequenos acondicionamentos primários em que seja impossível mencionar as informações previstas nos artigos 54.o e 62.o devem incluir, pelo menos, as seguintes menções: b) A composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas por unidade de administração ou, em função do — a designação do medicamento e, se necessário, a dosagem modo de administração, para um volume ou peso determi- e a via de administração, nados, expressa em termos das designações comuns; — o modo de administração, c) A apresentação e conteúdo em peso, volume ou unidades de administração; — o prazo de validade, d) A lista dos excipientes com acção ou efeito notórios previs- — o número de lote de fabrico, tos nas directrizes publicadas por força do artigo 65.o No entanto, se se tratar de um produto injectável, de uma pre- paração tópica ou de um colírio, devem ser mencionadas — o conteúdo em peso, volume ou unidades. todas as substâncias; Artigo 56.o e) O modo e, se necessário, a via de administração; As menções previstas nos artigos 54.o, 55.o e 62.o devem ser f) Uma advertência especial indicando que o medicamento inscritas de modo a que sejam claramente legíveis, facilmente deve ser mantido fora do alcance das crianças; compreensíveis e indeléveis. L 311/86 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Artigo 57.o c) A enumeração das informações necessárias antes da tomada do medicamento: Em derrogação do artigo 60.o, os Estados-Membros podem exi- gir a observância de certas regras de rotulagem do medica- — contra-indicações, mento que permitam a indicação: — precauções de utilização adequadas, — do preço do medicamento, — interacções medicamentosas e outras (por exemplo: álcool, tabaco, alimentos) susceptíveis de afectar a — das condições de reembolso pelos organismos de segurança acção do medicamento, social, — advertências especiais; — do regime jurídico de fornecimento ao doente, em confor- midade com o título VI, Esta enumeração deve: — da identificação e da autenticidade do medicamento. — ter em conta a situação especial de certas categorias de utilizadores (crianças, mulheres grávidas ou que estejam a amamentar, idosos, pessoas com determinadas pato- Artigo 58.o logias específicas), — mencionar, se for caso disso, os possíveis efeitos do tra- É obrigatória a inclusão de uma bula na embalagem de todos tamento na capacidade de conduzir veículos ou de os medicamentos, excepto se a informação requerida pelos arti- manipular determinadas máquinas, gos 59.o e 62.o estiver directamente inscrita na embalagem externa ou no acondicionamento primário. — incluir uma lista dos excipientes cujo conhecimento seja importante para uma utilização eficaz e segura do medicamento e que esteja prevista nas directrizes publi- Artigo 59.o cadas por força do artigo 65.o; 1. A bula é elaborada em conformidade com o resumo das d) As habituais instruções necessárias à sua boa utilização, características do produto. Deve incluir, por esta ordem: especialmente: a) No que respeita à identificação do medicamento: — a posologia, — a designação do medicamento seguida da designação — o modo e, se necessário, a via de administração, comum, caso o medicamento contenha apenas uma substância activa e a sua designação seja um nome de fantasia. Caso existam para um medicamento várias — a frequência de administração, especificando, se neces- apresentações e/ou dosagens distintas, a apresentação sário, o momento em que o medicamento pode ou e/ou dosagem (por exemplo, lactentes, crianças, adul- deve ser administrado, tos) devem constar da designação do medicamento, e, se for caso disso, em função da natureza do produto: — a composição qualitativa completa (em substâncias activas e excipientes), bem como a composição quanti- tativa em substâncias activas, utilizando as designações — a duração do tratamento, quando deva ser limitada, comuns, para cada apresentação do medicamento, — as medidas a tomar em caso de hiperdosagem (por — a apresentação e o conteúdo em peso, volume ou uni- exemplo, sintomas, tratamento de urgência), dade de administração para cada apresentação do medi- camento, — a atitude a adoptar, caso não tenham sido administra- das uma ou mais doses, — a categoria fármaco-terapêutica ou o tipo de actividade, em termos facilmente compreensíveis para o doente, — a indicação, se necessário, de que existe o risco de um síndroma de privação; — o nome e o endereço do titular da autorização de introdução no mercado e do fabricante; e) Uma descrição das reacções adversas que podem manifes- tar-se aquando da utilização normal do medicamento e, se b) As indicações terapêuticas; necessário, as medidas a tomar. O doente deve ser expres- 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/87 samente convidado a comunicar ao seu médico ou farma- Artigo 62.o cêutico qualquer reacção adversa não descrita na bula; A embalagem externa e a bula podem incluir sinais ou imagens f) Uma chamada de atenção para o prazo de validade inscrito destinados a explicitar certas informações mencionadas no na embalagem, que inclua: artigo 54.o e no n.o 1 do artigo 59.o, bem como outras infor- mações compatíveis com o resumo das características do pro- duto e úteis para a educação sanitária, sendo excluído todo e — uma advertência quanto aos perigos de não ser respei- qualquer elemento de carácter publicitário. tado esse prazo, — se for caso disso, precauções específicas relativas à con- Artigo 63.o servação, 1. As menções previstas nos artigos 54.o, 59.o e 62.o relati- — se for caso disso, uma advertência contra certos sinais vas à rotulagem, devem ser redigidas na ou nas línguas oficiais visíveis de deterioração; do Estado-Membro em que se procede à introdução no merca- do. g) A data em que a bula foi revista pela última vez. A disposição do primeiro parágrafo não impede que as referi- das menções sejam redigidas em várias línguas, desde que as 2. Em derrogação da alínea b) do n.o 1, a autoridade compe- mesmas menções constem em todas as línguas utilizadas. tente pode decidir que determinadas indicações terapêuticas não sejam referidas na bula quando a divulgação dessas infor- mações possa acarretar graves inconvenientes para o doente. 2. A bula deve ser redigida em termos claros e compreensí- veis para o utilizador, na ou nas línguas oficiais do Estado- -Membro em que se procede à introdução no mercado, e de modo a ser facilmente legível. Artigo 60.o A disposição do primeiro parágrafo não impede que a bula Os Estados-Membros não podem proibir ou impedir a intro- possa ser redigida em várias línguas, desde que as mesmas dução no mercado, no seu território, de medicamentos por informações constem em todas as línguas utilizadas. motivos relativos à rotulagem e à bula, quando esta respeite as normas do presente título. 3. Sempre que o medicamento não se destinar a ser forne- cido ao paciente para automedicação, as autoridades compe- tentes podem prever a não obrigatoriedade de incluir determi- Artigo 61.o nadas menções nos rótulos e nas bulas de certos medicamentos e de redigir a bula na ou nas línguas oficiais do Estado-Mem- bro em que o medicamento é introduzido no mercado. 1. Aquando do pedido de autorização de introdução no mercado, devem ser submetidas às autoridades competentes para a autorização de introdução no mercado uma ou mais Artigo 64.o amostras ou reprodução da embalagem externa e do acondicio- namento primário, bem como o projecto da bula. Em caso de não cumprimento das normas do presente título, as autoridades competentes dos Estados-Membros podem, após 2. A autoridade competente não se oporá à introdução do notificação do interessado não seguida de cumprimento, proce- medicamento no mercado se a rotulagem ou a bula estiverem der à suspensão da autorização de introdução no mercado até em conformidade com as normas do presente título e com as que a rotulagem e a bula do medicamento em causa estejam informações contidas no resumo das características do produ- em conformidade com as normas do presente título. to. 3. Qualquer projecto de alteração de um elemento da rotu- Artigo 65.o lagem ou da bula abrangido pelo presente título e que não esteja relacionado com o resumo das características do produto Se necessário, a Comissão publicará directrizes relativas, será submetido à apreciação das autoridades competentes para nomeadamente: a autorização de introdução no mercado. Caso estas não se pronunciem contra o projecto de alteração no prazo de 90 dias a contar da data de apresentação do pedido, o requerente — à formulação de certas advertências especiais, no que res- pode introduzir as alterações. peita a determinadas categorias de medicamentos, — às necessidades específicas de informações relativas à auto- 4. O facto de a autoridade competente não se opor à intro- medicação, dução do medicamento no mercado, nos termos do n.o 2, ou à alteração da rotulagem ou da bula, nos termos do n.o 3, não afecta a responsabilidade civil do fabricante nem, se for caso — à legibilidade das menções inscritas na rotulagem ou na disso, do titular da autorização de introdução no mercado. bula, L 311/88 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 — aos métodos de identificação e autenticação dos medica- Artigo 69.o mentos, 1. A rotulagem e, eventualmente, a bula dos medicamentos — à lista dos excipientes que devem constar da rotulagem dos referidos no n.o 1 do artigo 14.o devem conter obrigatória e medicamentos, bem como ao modo de indicação dos refe- exclusivamente as seguintes menções, para além da indicação ridos excipientes. «medicamento homeopático» aposta de forma bem visível: As directrizes serão adoptadas sob a forma de uma directiva, — denominação científica da(s) matéria(s)-prima(s), seguida do nos termos do n.o 2 do artigo 121.o grau de diluição, utilizando os símbolos da farmacopeia adoptada, de acordo com o n.o 5 do artigo 1.o, Artigo 66.o — nome e endereço do titular do registo e, se for caso disso, do fabricante, 1. A embalagem externa e o recipiente de medicamentos que contenham radionuclídeos devem ser rotulados em confor- — modo de administração e, se necessário, via de adminis- midade com a regulamentação da Agência Internacional da tração, Energia Atómica relativa à segurança do transporte de mate- riais radioactivos. Além disso, a rotulagem deve ser conforme às disposições dos n.os 2 e 3. — prazo de validade explícito (mês, ano), 2. O rótulo da blindagem de protecção deve incluir as espe- — forma farmacêutica, cificações referidas no artigo 54o. Além disso, a rotulagem da blindagem de protecção deve fornecer todas as explicações — capacidade do modelo para venda, relativas aos códigos utilizados no recipiente e, se for caso dis- so, indicar, para uma hora e data determinadas, a quantidade — precauções específicas de conservação, se for caso disso, de radioactividade por dose ou por recipiente e o número de cápsulas ou, para os líquidos, o número de mililitros contidos no recipiente. — advertência especial no caso de o medicamento assim o exigir, 3. O rótulo do recipiente deve conter as seguintes informa- ções: — número do lote de fabrico, — o número ou código do medicamento incluindo a desig- — número de registo, nação ou o símbolo químico do radionuclídeo, — «medicamento homeopático sem indicações terapêuticas — a identificação do lote e data de validade, aprovadas», — o símbolo internacional da radioactividade, — aviso aconselhando o paciente a consultar o médico se per- sistirem os sintomas durante a utilização do medicamento. — o nome do fabricante, 2. Em derrogação ao n.o 1, os Estados-Membros podem exi- gir o recurso a certas modalidades de rotulagem que permitam — a quantidade de radioactividade tal como especificado no a indicação: n.o 2. — do preço do medicamento, Artigo 67.o — das condições de reembolso pelos organismos de segurança A autoridade competente deve verificar a inclusão de um social. folheto de instruções pormenorizadas no acondicionamento em embalagem de medicamentos radiofarmacêuticos, geradores de radionuclídeos, kits de radionuclídeos ou precursores de TÍTULO VI radionuclídeos. O texto do folheto deve ser estabelecido em conformidade com as disposições do artigo 59.o O folheto CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS deve, também, incluir quaisquer precauções a tomar pelo utili- zador e pelo paciente durante a preparação e a administração do medicamento e as precauções especiais para eliminar a Artigo 70.o embalagem e o seu conteúdo não utilizado. 1. Sempre que autorizarem a introdução de um dado medi- Artigo 68.o camento no mercado, as autoridades competentes especificarão a classificação do medicamento em: Sem prejuízo do disposto no artigo 69.o, os medicamentos homeopáticos devem ser rotulados de acordo com as disposi- — medicamento sujeito a receita médica, ções do presente título e identificados pela menção da sua natureza homeopática em caracteres claros e legíveis. — medicamento não sujeito a receita médica. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/89 Para o efeito, aplicarão os critérios enunciados no n.o 1 do — pelas suas características farmacológicas, pela sua novidade artigo 71.o ou por motivos de saúde pública, o medicamento está reservado à realização de tratamentos que só possam efec- 2. As autoridades competentes podem fixar subcategorias tuar-se em meio hospitalar, para os medicamentos que só podem ser fornecidos mediante receita médica. Nesse caso, devem utilizar a seguinte classifi- ou cação: a) Medicamentos de receita médica renovável ou não; — o medicamento é utilizado no tratamento de patologias cujo diagnóstico deva ser efectuado em meio hospitalar ou b) Medicamentos para os quais é obrigatória uma receita em estabelecimentos com meios de diagnóstico adequados, médica especial; ainda que a sua administração e o acompanhamento dos pacientes possam realizar-se fora desses centros, c) Medicamentos de receita médica restrita, reservados a cer- tos meios especializados. ou Artigo 71.o — o medicamento destina-se a pacientes ambulatórios mas a sua utilização pode produzir reacções adversas muito gra- 1. Estão sujeitos a receita médica os medicamentos que: ves, pelo que requer uma receita passada, se necessário, por um especialista e uma vigilância especial durante o tra- — possam constituir, directa ou indirectamente um risco, tamento. mesmo quando usados para o fim a que se destinam, se não forem utilizados sob vigilância médica, 4. A autoridade competente pode derrogar à aplicação dos n.os 1, 2 e 3 atendendo: ou — sejam com frequência utilizados em quantidade considerá- a) À dose máxima única, à dose máxima diária, à dosagem, vel para fins diferentes daquele a que se destinam, se daí ao modo de apresentação e a determinados tipos de acon- puder resultar qualquer risco directo ou indirecto para a dicionamento; e/ou saúde, b) A outras condições de utilização que tenha determinado. ou — contenham substâncias ou preparações à base dessas subs- tâncias, cuja actividade e/ou reacções adversas seja indis- pensável aprofundar, 5. Caso não proceda à classificação de determinado medica- mento numa das subcategorias referidas no n.o 2 do artigo ou 70.o, a autoridade competente deve, não obstante, ter em con- sideração os elementos referidos nos n.os 2 e 3 do presente — salvo excepção, sejam prescritos pelo médico para ser artigo para determinar se um medicamento deve ou não ser administrados por via parentérica. classificado na categoria dos que carecem de receita médica. 2. Na previsão da subcategoria de medicamentos para os quais é obrigatória uma receita médica especial, os Estados- Artigo 72.o -Membros devem ter em consideração os seguintes elementos: Os medicamentos não sujeitos a receita médica são os que não — o medicamento contém, em dose não dispensada de recei- correspondem aos critérios enunciados no artigo 71.o ta, uma substância classificada como estupefaciente ou psi- cotrópico, nos termos das convenções internacionais, como a Convenção das Nações Unidas de 1961 e 1971, Artigo 73.o ou As autoridades competentes elaborarão a lista dos medicamen- — o medicamento pode, em caso de utilização anormal, dar tos cujo fornecimento carece de receita médica no respectivo origem a riscos importantes de abuso medicamentoso, criar território, especificando, se necessário, a categoria a que per- toxicodependência ou ser utilizado para fins ilegais, tencem, e actualizarão essa lista anualmente. ou Artigo 74.o — o medicamento contém uma substância que, pela sua novi- dade ou propriedades, possa considerar-se, por precaução, Aquando da renovação quinquenal da autorização de intro- incluída no grupo referido no segundo travessão. dução no mercado, ou quando cheguem ao conhecimento das autoridades competentes elementos novos, estas devem ree- 3. Na previsão da subcategoria de medicamentos que care- xaminar e, se for caso disso, modificar a classificação do medi- cem de receita médica restrita, os Estados-Membros devem ter camento em questão, aplicando os critérios enunciados no em consideração os seguintes elementos: artigo 71.o L 311/90 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Artigo 75.o imediatamente desse facto a Comissão e o outro Estado-Mem- bro. Este deve adoptar todas as medidas necessárias e comuni- Os Estados-Membros comunicarão anualmente à Comissão e car à Comissão e ao primeiro Estado-Membro as decisões aos restantes Estados-Membros as alterações por eles introduzi- adoptadas e os motivos dessas decisões. das na lista referida no artigo 73.o Artigo 78.o TÍTULO VII Os Estados-Membros zelarão por que o processo de exame do DISTRIBUIÇÃO POR GROSSO DE MEDICAMENTOS pedido de autorização de distribuição não exceda 90 dias a contar da data de recepção do pedido pela autoridade compe- tente do Estado-Membro em causa. Artigo 76.o Sem prejuízo do artigo 6.o, os Estados-Membros tomarão todas Se necessário, a autoridade competente pode exigir que o as medidas necessárias para que, no seu território, apenas requerente preste todas as informações necessárias relativa- sejam distribuídos medicamentos para os quais tenha sido emi- mente aos termos da autorização. Quando a autoridade com- tida uma autorização de introdução no mercado conforme ao petente fizer uso dessa faculdade, o prazo previsto no primeiro direito comunitário. parágrafo fica suspenso enquanto não forem fornecidos os dados complementares necessários. Artigo 77.o Artigo 79.o 1. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias para que a distribuição por grosso de medicamen- tos esteja condicionada à posse de uma autorização de exercí- Para obter a autorização de distribuição, o requerente deve cio da actividade de grossista de medicamentos, que especifique satisfazer, no mínimo, as seguintes condições: o local para o qual essa autorização é válida. 2. Sempre que as pessoas autorizadas ou habilitadas a forne- a) Dispor de locais, instalações e equipamentos adaptados e cer medicamentos ao público possam igualmente, por força da suficientes, por forma a assegurar uma boa conservação e legislação interna, exercer uma actividade de grossista, ficam distribuição dos medicamentos; sujeitas à autorização referida no n.o 1. b) Dispor de pessoal, nomeadamente de uma pessoa responsá- 3. A posse da autorização de fabrico sobrepõe-se à da distri- vel, como tal designada e qualificada, que preencha as con- buição por grosso dos medicamentos em causa nessa autori- dições previstas na legislação do Estado-Membro em causa; zação. A posse de uma autorização para o exercício da activi- dade de grossista de medicamentos não dispensa da obrigação de possuir a autorização de fabrico e de preencher as condi- c) Comprometer-se a cumprir as obrigações que lhe incum- ções estatuídas para o efeito, mesmo que a actividade de bem por força do artigo 80.o fabrico ou importação seja exercida acessoriamente. 4. A pedido da Comissão ou de qualquer Estado-Membro, Artigo 80.o os Estados-Membros devem prestar todas as informações neces- sárias acerca das autorizações individuais que tenham conce- dido ao abrigo do n.o 1. O titular da autorização de distribuição deve satisfazer, no mínimo, as seguintes condições: 5. O controlo das pessoas e estabelecimentos autorizados a exercer a actividade de grossista de medicamentos e a ins- pecção das respectivas instalações serão efectuados sob a res- a) Possibilitar a todo o tempo o acesso aos locais, instalações ponsabilidade do Estado-Membro que tenha concedido a auto- e equipamentos referidos na alínea a) do artigo 79.o aos rização. agentes responsáveis pela sua inspecção; 6. O Estado-Membro que tenha concedido a autorização b) Aprovisionar-se de medicamentos apenas junto de pessoas referida no n.o 1 suspenderá ou revogará essa autorização se que possuam a autorização de distribuição ou estejam dis- deixarem de se verificar as condições de autorização. Desse pensadas dessa autorização por força do n.o 3 do artigo facto deve informar imediatamente os restantes Estados-Mem- 77.o; bros e a Comissão. 7. Sempre que um Estado-Membro considerar, no que res- c) Apenas fornecer medicamentos a pessoas que possuam a peita ao titular de uma autorização concedida nos termos do autorização de distribuição ou estejam habilitadas a forne- n.o 1 por outro Estado-Membro, que não se verificam ou dei- cer medicamentos ao público no Estado-Membro em cau- xaram de se verificar as condições de autorização, informará sa; 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/91 d) Dispor de um plano de emergência que permita a execução Artigo 83.o efectiva de uma acção de retirada do mercado ordenada pelas autoridades competentes ou encetada em cooperação com o fabricante do medicamento em questão ou com o O disposto no presente título não prejudica a aplicação de dis- titular da autorização de introdução do referido medica- posições mais estritas a que os Estados-Membros sujeitem a mento no mercado; distribuição por grosso: e) Conservar documentação, sob a forma de facturas de com- — de substâncias narcóticas ou psicotrópicas no seu territó- pra e venda, informatizada ou sob qualquer outra forma rio, que, em relação a qualquer transacção de entrada e saída, contenha, no mínimo, as seguintes informações: — de medicamentos derivados do sangue, — a data, — de medicamentos imunológicos, — a designação do medicamento, — a quantidade recebida ou fornecida, — de medicamentos radiofarmacêuticos. — os nome e endereço do fornecedor ou do destinatário, consoante o caso; Artigo 84.o f) Manter a documentação referida na alínea e) à disposição A Comissão publicará directrizes relativas às boas práticas de das autoridades competentes para efeitos de inspecção, distribuição. Para o efeito, consultará o Comité de Especialida- durante um período de cinco anos; des Farmacêuticas e o Comité Farmacêutico instituído pela Decisão 75/320/CEE do Conselho (1). g) Observar os princípios e directrizes relativos às boas práti- cas de distribuição previstas no artigo 84.o Artigo 85.o Artigo 81.o As disposições do presente título são aplicáveis aos medica- No que respeita ao abastecimento de medicamentos aos farma- mentos homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o 1 do cêuticos e às pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer artigo 14.o medicamentos ao público, os Estados-Membros não imporão ao titular da autorização de distribuição, concedida por outro Estado-Membro, qualquer obrigação, nomeadamente de serviço público, mais estrita que as que impõem às pessoas a que eles TÍTULO VIII próprios permitem exercer uma actividade equivalente. PUBLICIDADE É, além disso, conveniente que tais obrigações se justifiquem, de acordo com o Tratado, por razões de protecção da saúde pública e sejam proporcionais ao objectivo dessa protecção. Artigo 86.o Artigo 82.o 1. Para efeitos do presente título, entende-se por «publici- dade dos medicamentos»: qualquer acção de informação, de O grossista autorizado deve, em relação a todos os abasteci- prospecção ou de incentivo destinada a promover a prescrição, mentos de medicamentos a qualquer pessoa autorizada ou o fornecimento, a venda ou o consumo de medicamentos; habilitada a fornecer medicamentos ao público no Estado- abrange, em especial: -Membro em causa, juntar um documento que inclua: — a publicidade dos medicamentos junto do público em — a data, geral, — a designação e a apresentação do medicamento, — a publicidade dos medicamentos junto das pessoas habilita- das a receitá-los ou a fornecê-los, — a quantidade fornecida, — a visita de delegados de propaganda médica a pessoas habi- — os nomes e endereços do fornecedor e do destinatário. litadas a receitar ou a fornecer medicamentos, Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para — o fornecimento de amostras de medicamentos, garantir que as pessoas habilitadas a fornecer medicamentos ao público possam prestar as informações que permitam retraçar as vias de distribuição de cada medicamento. (1) JO L 187 de 9.6.1975, p. 23. L 311/92 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 — o incentivo à prescrição ou ao fornecimento de medica- — contenham psicotrópicos ou estupefacientes, nos termos mentos, através da concessão, oferta ou promessa de bene- das convenções internacionais como a Convenção das fícios pecuniários ou em espécie, excepto quando o seu Nações Unidas de 1961 e 1971, valor intrínseco seja insignificante, — não possam ser objecto de publicidade junto do público — o patrocínio de reuniões de promoção a que assistam pes- em geral, nos termos do n.o 2, segundo parágrafo. soas habilitadas a receitar ou a fornecer medicamentos, 2. Podem ser objecto de publicidade junto do público em — o patrocínio de congressos científicos em que participem geral os medicamentos que, dada a sua composição e finalida- pessoas habilitadas a receitar ou a fornecer medicamentos, de, sejam previstos e concebidos para serem utilizados sem nomeadamente a tomada a cargo das respectivas despesas intervenção médica para efeitos de diagnóstico, prescrição ou de deslocação e estadia nessa ocasião. vigilância do tratamento, e se necessário com o conselho do farmacêutico. 2. O presente título não abrange: Os Estados-Membros proibirão, na publicidade junto do públi- — a rotulagem e a bula dos medicamentos que são abrangidos co, a menção de indicações terapêuticas, tais como: pelo título V, — tuberculose, — a correspondência, eventualmente acompanhada de qual- quer documento não publicitário, necessária para dar res- — doenças venéreas, posta a uma pergunta específica sobre determinado medi- camento, — outras doenças infecciosas graves, — as informações concretas e os documentos de referência — cancro e outras doenças tumorais, relativos por exemplo, às mudanças de embalagem, às advertências sobre os efeitos secundários no âmbito da far- macovigilância, bem como aos catálogos de venda e às lis- — insónia crónica, tas de preços, desde que não contenham qualquer infor- mação sobre o medicamento, — diabetes e outras doenças do metabolismo. — as informações relativas à saúde humana ou a doenças 3. Os Estados-Membros podem proibir no seu território a humanas, desde que não façam referência, ainda que indi- publicidade junto do público em geral dos medicamentos recta, a um medicamento. reembolsáveis. Artigo 87.o 4. A proibição referida no n.o 1 não se aplica às campanhas de vacinação efectuadas pela indústria aprovadas pelas autori- dades competentes dos Estados-Membros. 1. Os Estados-Membros devem proibir toda a publicidade de medicamentos para os quais não tenha sido concedida uma autorização de introdução no mercado conforme com o direito 5. A proibição a que se refere o n.o 1 aplica-se sem prejuízo comunitário. do disposto no artigo 14.o da Directiva 89/552/CEE. 2. Todos os elementos da publicidade dos medicamentos 6. Os Estados-Membros devem proibir a distribuição directa devem estar de acordo com as informações constantes do de medicamentos ao público, para efeitos de promoção pela resumo das características do produto. indústria; podem, contudo, em casos excepcionais, autorizar essa distribuição para outros fins. 3. A publicidade dos medicamentos: Artigo 89.o — deve fomentar a utilização racional dos medicamentos, apresentando-os de modo objectivo e sem exagerar as suas 1. Sem prejuízo do disposto no artigo 88.o, toda a publici- propriedades, dade de um dado medicamento junto do público em geral deve: — não pode ser enganosa. a) Ser concebida por forma a que o carácter publicitário da mensagem seja evidente e o produto seja claramente identi- Artigo 88.o ficado como medicamento; 1. Os Estados-Membros devem proibir a publicidade junto b) Incluir, no mínimo: do público em geral dos medicamentos que: — a denominação do medicamento, bem como a denomi- — só possam ser fornecidos mediante receita médica, nos ter- nação comum, caso o medicamento contenha apenas mos do título VI, uma substância activa, 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/93 — as informações indispensáveis à adequada utilização do k) Utilize de forma abusiva, assustadora ou enganosa repre- medicamento, sentações visuais das alterações do corpo humano causadas por doenças ou lesões, ou da acção de um medicamento no corpo humano ou em partes do corpo humano; — um convite explícito e legível à leitura atenta das ins- truções que constam da bula ou da embalagem externa, consoante o caso. l) Refira que o medicamento recebeu uma autorização de introdução no mercado. 2. Os Estados-Membros podem prever que a publicidade de um medicamento junto do público possa, em derrogação do Artigo 91.o n.o 1, incluir apenas a denominação do medicamento, quando se destine exclusivamente a recordar essa mesma denominação. 1. Toda a publicidade de um medicamento junto das pes- soas habilitadas para o receitar ou fornecer deve incluir: Artigo 90.o — as informações essenciais compatíveis com o resumo das características do produto, A publicidade de um dado medicamento junto do público em geral não pode incluir qualquer elemento que: — a classificação do medicamento para efeitos de fornecimen- to. a) Possa fazer crer supérflua a consulta médica ou a inter- venção cirúrgica, nomeadamente através da sugestão de Os Estados-Membros podem exigir, além disso, que esta publi- um diagnóstico ou da preconização de um tratamento por cidade inclua o preço de venda ou a tarifa indicativa das várias correspondência; formas de apresentação e as condições de reembolso pelos organismos de segurança social. b) Sugira uma garantia da acção do medicamento, sem reac- ções adversas, com resultados superiores ou equivalentes 2. Os Estados-Membros podem prever que a publicidade de aos de outro tratamento ou medicamento; dado medicamento junto das pessoas habilitadas para o receitar ou fornecer pode, em derrogação do n.o 1, incluir apenas a denominação do medicamento, quando tenha exclusivamente c) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser por objectivo recordar essa mesma denominação. melhorado através da utilização do medicamento; Artigo 92.o d) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser prejudicado caso o medicamento não seja utilizado; esta proibição não se aplica às campanhas de vacinação referi- 1. Toda a documentação relativa a um dado medicamento, das no n.o 4 do artigo 88.o; que seja distribuída no âmbito da promoção deste junto das pessoas habilitadas para o receitar ou fornecer deve incluir, no mínimo, as informações a que se refere o n.o 1 do artigo 91.o, e) Se destine exclusiva ou principalmente a crianças; e indicar a data em que foi estabelecida ou revista pela última vez. f) Faça referência a uma recomendação formulada por um 2. Todas as informações contidas na documentação a que se cientista, um profissional da saúde ou uma pessoa que, refere o n.o 1 devem ser exactas, actualizadas, verificáveis e embora não sendo cientista nem profissional da saúde, pos- suficientemente completas para que o destinatário possa for- sa, pela sua celebridade, incitar ao consumo de medica- mar uma opinião pessoal quanto ao valor terapêutico do medi- mentos; camento. g) Trate o medicamento como género alimentício, produto 3. As citações, quadros e outras ilustrações provenientes de cosmético ou qualquer outro produto de consumo; revistas médicas ou obras científicas utilizadas na documen- tação referida no n.o 1 devem ser fielmente reproduzidas e indicada a sua fonte exacta. h) Sugira que a segurança ou a eficácia do medicamento se deve ao facto de se tratar de uma substância natural; Artigo 93.o i) Possa induzir, por uma descrição ou representação deta- lhada da anamnese, a um falso autodiagnóstico; 1. Os delegados de propaganda médica devem ser adequa- damente formados pela firma que os emprega e dispor de conhecimentos científicos bastantes para que possam fornecer j) Se refira de forma abusiva, assustadora ou enganosa a ates- informações precisas e tão completas quanto possível sobre os tações de cura; medicamentos que apresentam. L 311/94 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 2. Em cada uma das visitas, os delegados de informação c) As entidades que fornecem as amostras devem criar um médica devem apresentar à pessoa visitada ou colocar à sua sistema adequado de controlo e de responsabilização; disposição, quanto a cada um dos medicamentos que apresen- tem, o resumo das características do produto, completado, d) As amostras devem ser idênticas à mais pequena das emba- quando a legislação do Estado-Membro o permita, pelas infor- lagens comercializadas; mações sobre o preço e as condições de reembolso pelos orga- nismos de segurança social. e) As amostras devem conter a menção «amostra médica gra- tuita — venda proibida» ou qualquer outra indicação de 3. Os delegados de propaganda médica devem comunicar significado análogo; ao serviço científico referido no n.o 1 do artigo 98.o quaisquer informações relativas à utilização dos medicamentos que pro- movem, em especial no que se refere a reacções adversas, que f) As amostras devem ser acompanhadas de um exemplar do lhes sejam transmitidas pelas pessoas visitadas. resumo das características do produto; g) Não pode ser fornecida qualquer amostra de medicamentos Artigo 94.o contendo psicotrópicos ou estupefacientes, nos termos das convenções internacionais, como a Convenção das Nações Unidas de 1961 e 1971. 1. No âmbito da promoção de medicamentos junto das pes- soas habilitadas para os receitar ou fornecer, é proibido conce- der, oferecer ou prometer a essas pessoas quaisquer prémios, 2. Os Estados-Membros podem restringir ainda mais a dis- benefícios pecuniários ou benefícios em espécie, excepto tribuição de amostras de determinados medicamentos. quando se trate de objectos de valor insignificante e não este- jam relacionados com a prática da medicina ou da farmacolo- gia. Artigo 97.o 2. Nas acções de promoção de vendas, o acolhimento deve 1. Os Estados-Membros velarão por que existam meios ade- ser sempre de nível razoável e ter um carácter acessório em quados e eficazes para o controlo da publicidade dos medica- relação ao objectivo principal da reunião; não pode ser alar- mentos. Esses meios, que podem basear-se num sistema de gado a pessoas que não sejam profissionais da saúde. controlo prévio, devem sempre incluir disposições nos termos das quais as pessoas ou organizações que, de acordo com a legislação nacional, tenham um interesse legítimo na proibição 3. As pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamen- de publicidade incompatível com o presente título, possam tos não podem solicitar nem aceitar qualquer dos incentivos intentar uma acção judicial contra essa publicidade ou subme- proibidos por força do n.o 1 ou contrários ao n.o 2. ter essa publicidade à apreciação de um órgão administrativo competente, quer para deliberar sobre as queixas quer para prosseguir as acções judiciais adequadas. 4. As medidas ou práticas comerciais existentes nos Estados- -Membros em matéria de preços, margens e descontos não são afectadas pelos n.os 1, 2 e 3. 2. No âmbito das disposições a que se refere o n.o 1, os Estados-Membros conferirão aos tribunais ou aos órgãos admi- nistrativos os poderes que os habilitem, no caso de considera- rem que tais medidas são necessárias, tendo em conta todos os Artigo 95.o interesses em jogo e, nomeadamente, o interesse geral: O disposto no n.o 1 do artigo 94.o não obsta ao acolhimento — a ordenar a cessação de uma publicidade enganosa ou a de forma directa ou indirecta, em manifestações de carácter dar início aos procedimentos adequados para fazer cessar exclusivamente profissional e científico; esse acolhimento deve esta publicidade, ser sempre de nível razoável, ter um carácter acessório em relação ao objectivo científico principal da reunião e não ser alargado a pessoas que não sejam profissionais da saúde. ou — a proibir tal publicidade ou dar início aos procedimentos Artigo 96.o adequados para ordenar a proibição da publicidade enga- nosa quando ela não tenha ainda sido levada ao conheci- mento do público, mas quando a sua publicação esteja 1. As amostras gratuitas apenas podem ser entregues a eminente, título excepcional às pessoas habilitadas a receitar e nas seguin- tes condições: mesmo na ausência de prova de ter havido uma perda ou pre- juízo real ou de uma intenção ou negligência da parte do a) Um número limitado de amostras de cada medicamento anunciante. por ano e por pessoa habilitada a receitar; 3. Os Estados-Membros devem prever que as medidas referi- b) Cada fornecimento de amostras deve ter por base um das no n.o 2 possam ser tomadas no âmbito de um processo pedido escrito, datado e assinado, proveniente da pessoa acelerado quer com efeito provisório, quer com efeito definiti- habilitada a receitar; vo. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/95 Incumbe a cada Estado-Membro determinar a opção escolhida estabelecerão, nomeadamente, as sanções a aplicar em caso de de entre as duas opções previstas no primeiro parágrafo. infracção às disposições adoptadas para execução do presente título. 4. Os Estados-Membros podem conferir aos tribunais ou aos órgãos administrativos os poderes que os habilitem, tendo Artigo 100.o em vista eliminar os efeitos persistentes de uma publicidade enganosa cuja cessação tenha sido ordenada por decisão defini- A publicidade dos medicamentos homeopáticos referidos no tiva: n.o 2 do artigo 13.o e no n.o 1 do artigo 14.o está sujeita às disposições do presente título, com excepção do n.o 1 do — a exigir a publicação dessa decisão, no todo ou em parte, artigo 87.o na forma que considerarem adequada, No entanto, na publicidade desses medicamentos, só se podem utilizar as informações constantes do n.o 1 do artigo 69.o — a exigir a publicação de um comunicado rectificativo. Além disso, qualquer Estado-Membro pode proibir, no seu ter- 5. os Os n. 1 a 4 não excluem o controlo voluntário da ritório, qualquer tipo de publicidade aos medicamentos homeo- publicidade dos medicamentos por organismos de auto-regula- páticos referidos no n.o 2 do artigo 13.o e no n.o 1 do artigo mentação nem o recurso a tais organismos, caso haja processos 14.o perante esses organismos, para além dos de ordem judicial ou administrativa previstos no n.o 1. TÍTULO IX FARMACOVILIGÂNCIA Artigo 98.o Artigo 101.o 1. O titular da autorização de introdução no mercado deve criar na sua empresa um serviço científico responsável pela informação relativa aos medicamentos que introduza no mer- Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias cado. para incentivar os médicos e outros profissionais de saúde a comunicarem às autoridades competentes os casos de suspeita de reacções adversas. 2. O titular da autorização de introdução no mercado deve: Os Estados-Membros podem impor exigências específicas aos — manter à disposição ou comunicar às autoridades ou médicos e outros profissionais de saúde no que respeita à órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêu- comunicação de suspeitas de reacções adversas graves ou ines- tica um exemplar de toda a publicidade realizada pela sua peradas, em particular quando a comunicação constitua uma empresa, acompanhado de uma ficha que mencione os des- condição para a autorização de introdução no mercado. tinatários, o modo de difusão e a data da primeira difusão, Artigo 102.o — certificar-se de que a publicidade farmacêutica efectuada pela sua empresa observa as disposições do presente título, A fim de garantir a adopção de decisões regulamentares ade- quadas relativamente aos medicamentos autorizados na Comu- nidade, face às informações obtidas sobre suspeitas de reacções — verificar se os delegados de propaganda médica ao serviço adversas dos medicamentos em condições normais de utili- da sua empresa são adequadamente formados e respeitam zação, os Estados-Membros devem criar um sistema de farma- as obrigações que lhes incumbem nos termos dos n.os 2 e covigilância. A este sistema incumbirá recolher informações 3 do artigo 93.o, úteis para a vigilância dos medicamentos, nomeadamente sobre as suas reacções adversas no ser humano, e proceder à ava- liação científica dessas informações. — fornecer às autoridades ou aos órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêutica as informações e a assistência de que carecem para o exercício das suas com- Tais informações devem ser sistematicamente cotejadas com os petências, dados respeitantes ao consumo dos medicamentos. Este sistema deverá atender igualmente a todas as informações — zelar por que as decisões adoptadas pelas autoridades ou disponíveis sobre a utilização indevida e abusiva dos medica- pelos órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade far- mentos com possível impacto na avaliação dos respectivos ris- macêutica sejam imediata e inteiramente respeitadas. cos e benefícios. Artigo 103.o Artigo 99.o O titular da autorização de introdução no mercado deve ter Os Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para permanente e continuamente à disposição uma pessoa com garantir a aplicação de todas as disposições do presente título e qualificações apropriadas em matéria de farmacovigilância. L 311/96 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 A essa pessoa incumbe: 5. No que respeita aos medicamentos abrangidos pela Direc- tiva 87/22/CEE, ou que tenham beneficiado dos processos de reconhecimento mútuo nos termos dos artigos 17.o e 18.o da a) Criar e gerir um sistema que garanta que a informação presente directiva, ou do n.o 4 do artigo 28.o da presente direc- relativa a todas as suspeitas de reacções adversas comunica- tiva, e aos medicamentos objecto de processos previstos nos das ao pessoal e aos delegados de informação da empresa artigos 32.o, 33.o e 34.o da presente directiva, o titular da auto- seja recolhida, avaliada e coligida a fim de estar disponível rização de introdução no mercado deve igualmente assegurar em pelo menos um lugar determinado; que todas as suspeitas de reacções adversas graves ocorridos na Comunidade sejam comunicadas observando-se o formato e a periocidade que venha a ser acordada com o Estado-Membro b) Preparar e submeter às autoridades competentes os relató- de referência, ou com uma autoridade competente que aja na rios previstos no artigo 104.o, na forma por elas determi- qualidade de Estado-Membro de referência, por forma a que nada, em conformidade com as directrizes referidas no n.o estejam acessíveis ao Estado-Membro de referência. 1 do artigo 106.o; 6. A menos que tenham sido estabelecidos outros requisitos, c) Assegurar resposta pronta e integral a qualquer pedido das quer como condição para a concessão da autorização, quer autoridades competentes de informações adicionais neces- subsequentemente, tal como indicado nas directrizes referidas sárias à avaliação das vantagens e dos riscos de um medica- no n.o 1 do artigo 106.o, a comunicação de quaisquer reacções mento, incluindo informações relativas ao volume de ven- adversas deve ser feita à autoridade competente, sob a forma das ou de prescrição do medicamento em questão. de relatório periódico actualizado de segurança, quer imediata- mente, mediante pedido, quer periodicamente, semestralmente, nos primeiros dois anos após a autorização, anualmente, nos d) Fornecer às autoridades competentes quaisquer outros dois anos subsequentes, e aquando da primeira renovação. A dados relevantes para a avaliação dos riscos e benefícios de partir de então, os relatórios periódicos actualizados de segu- um medicamento, nomeadamente dados adequados sobre rança devem ser apresentados quinquenalmente, juntamente estudos de segurança pós-autorização. com o pedido de renovação da autorização. Dos relatórios periódicos actualizados de segurança deve constar uma ava- liação científica dos riscos e benefícios do medicamento. Artigo 104.o 7. Após a concessão da autorização de introdução no mer- cado, o respectivo titular pode requerer a alteração dos prazos 1. O titular da autorização de introdução no mercado deve referidos no presente artigo, nos termos do Regulamento (CE) manter registos pormenorizados de todas as suspeitas de reac- n.o 541/95 da Comissão (1). ções adversas ocorridas quer na Comunidade quer em países terceiros. 2. O titular da autorização de introdução no mercado deve Artigo 105.o registar e comunicar imediatamente e o mais tardar até 15 dias a contar da recepção da informação, à autoridade competente do Estado-Membro em cujo território o incidente tenha ocorri- 1. A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a do, todas as suspeitas de reacções adversas graves que lhe Comissão, deve criar uma rede de processamento de dados sejam comunicadas por profissionais de saúde. para facilitar o intercâmbio de dados de farmacovigilância rela- tivos aos medicamentos introduzidos no mercado comunitário, destinada a permitir que as autoridades competentes partilhem 3. O titular da autorização de introdução no mercado deve a informação ao mesmo tempo. registar e comunicar imediatamente e o mais tardar até 15 dias a contar da recepção da informação, à autoridade competente do Estado-Membro em cujo território o incidente tenha ocorri- 2. Através do recurso à rede prevista no n.o 1, os Estados- do, todas as outras suspeitas de reacções adversas graves, que -Membros devem assegurar que a comunicação de suspeitas de preencham os critérios de comunicação, em conformidade reacções adversas graves nos respectivos territórios seja pronta- com as directrizes referidas no n.o 1 do artigo 106.o, de que mente feita à Agência e ao responsável pela introdução no deva, razoavelmente, ter conhecimento. mercado, o mais tardar até 15 dias a contar da comunicação. 4. O titular da autorização de introdução no mercado deve 3. Os Estados-Membros devem assegurar que a comuni- assegurar que todas as suspeitas de reacções adversas graves e cação de suspeitas de reacções adversas graves nos respectivos inesperadas que ocorram no território de um país terceiro e territórios seja imediatamente enviada ao titular da autorização que sejam levadas ao seu conhecimento por um profissional de de introdução no mercado, o mais tardar até 15 dias a contar saúde sejam notificadas imediatamente e o mais tardar até 15 da comunicação. dias a contar da recepção da informação, em conformidade com as directrizes referidas no n.o 1 do artigo 106.o, a fim de que a Agência e as autoridades competentes dos Estados-Mem- (1) JO L 55 de 11.3.1995, p. 7. Regulamento com a redacção que lhe bros em que o medicamento está autorizado delas possam ter foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 1146/98 (JO L 159 de conhecimento. 3.6.1998, p. 31). 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/97 Artigo 106.o e pela Organização Mundial da Saúde, nomeadamente em matéria de selecção e controlo dos dadores de sangue e de 1. Para facilitar o intercâmbio de informações relativas à far- plasma. macovigilância a nível da Comunidade, a Comissão, depois de consultar a Agência, os Estados-Membros e os interessados 2. Os Estados-Membros tomarão as medidas necessárias directos, elaborará directrizes para a recolha, verificação e apre- para que os dadores e os centros de recolha de sangue e de sentação das comunicações de reacções adversas, nomeada- plasma sejam sempre perfeitamente identificáveis. mente os requisitos técnicos de intercâmbio electrónico de dados de farmacovigilância em conformidade com os formatos internacionalmente aprovados, e devem publicar um docu- 3. Todas as garantias de segurança mencionadas nos n.os 1 mento que faça referência a uma terminologia médica interna- e 2 devem igualmente ser asseguradas pelos importadores de cionalmente aprovada. sangue e de plasma humanos provenientes de países terceiros. Essas directrizes serão publicadas no volume 9 das Regras que Artigo 110.o regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia e terão em conta os trabalhos de harmonização internacional no domínio da farmacovigilância. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para promover a auto-suficiência da Comunidade em sangue e plasma humanos. Para o efeito, estimularão as dádivas voluntá- 2. O titular da autorização de introdução no mercado e as rias e não remuneradas de sangue e tomarão todas as medidas autoridades competentes devem reportar-se às directrizes referi- necessárias para o desenvolvimento da produção e da utili- das no n.o 1 no que respeita à interpretação das definições pre- zação dos produtos derivados do sangue e do plasma humanos vistas no artigo 1.o, pontos 11 a 16, e os princípios constantes provenientes de dádivas voluntárias e não remuneradas. Os do presente título. Estados-Membros notificarão a Comissão das medidas adopta- das. Artigo 107.o 1. Caso, na sequência da análise dos dados de farmacovigi- TÍTULO XI lância, um Estado-Membro considere que a autorização de introdução no mercado deve ser suspensa, revogada ou alte- FISCALIZAÇÃO E SANÇÕES rada de acordo com as directrizes referidas no n.o 1 do artigo 106.o, deve informar imediatamente do facto a Agência, os res- tantes Estados-Membros e o titular da autorização de intro- Artigo 111.o dução no mercado. 1. A autoridade competente do Estado-Membro em causa 2. Em caso de urgência, o Estado-Membro em causa pode certificar-se-á, por meio de inspecções repetidas, de que são suspender a autorização de introdução de um medicamento no respeitadas as prescrições legais relativas aos medicamentos. mercado, desde que notifique a Agência, a Comissão e os res- tantes Estados-Membros, o mais tardar no dia útil seguinte. As inspecções serão efectuadas por agentes da autoridade com- petente que devem estar habilitados a: Artigo 108.o a) Proceder à inspecção dos estabelecimentos de fabrico e de Todas as alterações que se revelarem necessárias para adaptar comércio assim como dos laboratórios encarregados pelo as disposições dos artigos 101.o a 107.o ao progresso científico titular da autorização de fabrico de efectuar controlos nos e técnico serão adoptadas nos termos do n.o 2 do artigo 121.o termos do artigo 20.o; b) Colher amostras; TÍTULO X c) Tomar conhecimento de todos os documentos que se NORMAS ESPECIAIS RELATIVAS A MEDICAMENTOS DERIVA- reportem ao objecto das inspecções, com reserva das dis- DOS DO SANGUE E DO PLASMA HUMANOS posições em vigor nos Estados-Membros a 21 de Maio de 1975, que limitem esta faculdade no que respeita à des- crição do modo de preparação. Artigo 109.o 2. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições úteis 1. No que se refere à utilização do sangue ou do plasma para que os processos de fabrico de medicamentos imunológi- humanos enquanto matérias-primas para o fabrico de medica- cos sejam devidamente validados e permitam assegurar de mentos, os Estados-Membros tomarão as medidas necessárias modo contínuo a conformidade dos lotes. para evitar a transmissão de doenças infecciosas. Na medida em que isso seja abrangido pelas alterações previstas no n.o 1 do artigo 121.o, estas medidas devem incluir, além da aplicação 3. Após cada uma das inspecções mencionadas no n.o 1, os das monografias da Farmacopeia Europeia relativas ao sangue e agentes da autoridade competente apresentarão um relatório ao plasma, as medidas recomendadas pelo Conselho da Europa sobre a observância, por parte do fabricante, dos princípios e L 311/98 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 das directrizes de boas práticas de fabrico referidos no artigo Artigo 115.o 47.o O teor desses relatórios será comunicado ao fabricante sujeito a inspecção. Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessá- rias para que os processos de fabrico e de purificação utiliza- Artigo 112.o dos na produção de medicamentos derivados de sangue ou de plasma humanos sejam devidamente validados e permitam Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias assegurar de modo contínuo a conformidade dos lotes e garan- para que o titular da autorização de introdução no mercado e, tir, na medida em que o desenvolvimento da técnica o permita, se for caso disso, o titular da autorização de fabrico compro- a ausência de contaminação viral específica. Para o efeito, o vem a execução dos controlos realizados no medicamento e/ou fabricante deve comunicar às autoridades competentes o nos componentes e produtos intermédios do fabrico, segundo método utilizado para deduzir ou eliminar os vírus patogénicos os métodos fixados para a autorização de introdução no mer- susceptíveis de serem transmitidos pelos medicamentos deriva- cado referidos no n.o 3, alínea h), do artigo 8.o dos do sangue ou do plasma humanos. As autoridades compe- tentes podem submeter ao controlo de um laboratório estatal Artigo 113.o ou de um laboratório designado para esse efeito amostras do produto a granel e/ou do medicamento, por ocasião do exame Para efeitos de aplicação do disposto no artigo 112.o, os Esta- do pedido previsto no artigo 19.o ou após a emissão da autori- dos-Membros podem exigir aos fabricantes de medicamentos zação de introdução no mercado. imunológicos ou de medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos a apresentação à autoridade competente de cópia de todos os relatórios de controlo assinados pela pessoa Artigo 116.o qualificada, nos termos do artigo 51.o Artigo 114.o As autoridades competentes dos Estados-Membros suspenderão ou revogarão a autorização de introdução no mercado, quando 1. Sempre que o considere necessário no interesse da saúde se revelar que o medicamento é nocivo nas condições normais pública, um Estado-Membro pode exigir que o titular da auto- de emprego ou que falta o efeito terapêutico ou, por fim, que rização de introdução no mercado: o medicamento não tem a composição quantitativa e qualita- tiva declarada. O efeito terapêutico falta quando se apurar que — de uma vacina viva, o medicamento não permite obter resultados terapêuticos. — de um medicamento imunológico utilizado na imunização primária de crianças de tenra idade ou de grupos de risco, A autorização será igualmente suspensa ou revogada quando se reconheça que as informações que constam do processo, — de um medicamento imunológico utilizado nos programas por força do artigo 8.o, do n.o 1 do artigo 10.o e do artigo 11.o de imunização no domínio da saúde pública, ou estão erradas ou não foram alteradas nos termos do artigo 23.o ou quando os controlos previstos no artigo 112.o não são efec- — de um medicamento imunológico novo ou fabricado com tuados. a ajuda de técnicas novas ou modificadas, ou que apresen- tem um carácter de novidade para determinado fabricante, durante um período transitório normalmente fixado na Artigo 117.o autorização de introdução no mercado, submeta ao controlo de um laboratório de Estado, ou de um 1. Sem prejuízo das medidas previstas no artigo 116.o, os laboratório designado para o efeito, amostras de cada lote do Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para produto a granel e/ou do medicamento, antes da sua intro- que o fornecimento do medicamento seja proibido e o medica- dução em circulação, a não ser que, no caso de um lote fabri- mento seja retirado do mercado sempre que: cado noutro Estado-Membro, a autoridade competente deste Estado-Membro tenha já analisado o lote em causa e o tenha declarado conforme às especificações aprovadas. Os Estados- a) Se demonstrar que o medicamento é nocivo em condições -Membros garantirão que este exame esteja terminado no prazo normais de utilização; de 60 dias a contar da recepção das amostras. 2. Se, no interesse da saúde, a legislação de um Estado- ou -Membro o previr, as autoridades competentes podem exigir que o titular da autorização de introdução no mercado de b) Houver ausência de efeito terapêutico do medicamento; medicamentos derivados do plasma ou do sangue humanos submeta ao controlo de um laboratório estatal ou de um labo- ratório designado para esse efeito amostras de cada lote do ou produto a granel e/ou do medicamento antes da sua entrada em circulação, a menos que a autoridade competente de outro Estado-Membro tenha já examinado o lote em questão e o c) O medicamento não tiver a composição qualitativa e quan- tenha declarado em conformidade com as especificações apro- titativa declarada; vadas. Os Estados-Membros velarão por que este exame esteja terminado no prazo de 60 dias a contar da data de recepção das amostras. ou 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/99 d) Os controlos do medicamento e/ou dos componentes e 3. O Comité Permanente aprovará o seu regulamento inter- produtos intermédios do fabrico não tiverem sido efectua- no. dos ou outra exigência ou obrigação relativa à concessão da autorização de fabrico não tiver sido respeitada. TÍTULO XIII 2. A autoridade competente pode restringir a proibição do fornecimento e a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que forem contestados. DISPOSIÇÕES GERAIS Artigo 118.o Artigo 122.o 1. A autoridade competente suspenderá ou revogará a auto- rização em matéria de fabrico para uma categoria de prepara- Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias ções ou para o conjunto de preparações sempre que uma das para que as autoridades competentes em causa transmitam exigências previstas no artigo 41.o deixar de ser observada. entre si as informações apropriadas para garantir o respeito pelas exigências fixadas para a autorização de fabrico ou para 2. A autoridade competente, além das medidas previstas no a autorização de introdução no mercado. artigo 117.o, pode, quer suspender o fabrico ou a importação de medicamentos provenientes de países terceiros, quer suspen- Mediante pedido fundamentado, os Estados-Membros comuni- der ou revogar a autorização referida no artigo 43.o para uma carão imediatamente os relatórios referidos no n.o 3 do artigo categoria de preparações ou para o conjunto de preparações 111.o às autoridades competentes de outro Estado-Membro. Se, no caso de violação dos artigos 42.o, 46.o, 51.o e 112.o após análise dos relatórios, o Estado-Membro que os tiver rece- bido considerar que não pode aceitar as conclusões da autori- dade competente do Estado-Membro em que o relatório foi ela- Artigo 119.o borado, deve informar a autoridade competente em questão das suas razões e pode exigir informações suplementares. Os Estados-Membros em causa envidarão esforços para chegarem São aplicáveis aos medicamentos homeopáticos as disposições a acordo. Se necessário, em caso de divergências graves, a previstas no presente título, sob reserva das disposições do n.o Comissão será informada por um dos Estados-Membros em 3 do artigo 14.o causa. TÍTULO XII Artigo 123.o COMITÉ PERMANENTE 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- rias para que as decisões de autorização de introdução no mer- cado, de recusa ou de revogação de autorização de introdução Artigo 120.o no mercado, de anulação de decisão de recusa ou de revogação de autorização de introdução no mercado, de proibição de for- necimento, de retirada do mercado e os seus motivos sejam imediatamente levados ao conhecimento da Agência. As alterações necessárias para adaptar o anexo I ao progresso científico e técnico serão adoptadas nos termos do no n.o 2 do artigo 121.o 2. O titular da autorização de introdução de um medica- mento no mercado deve comunicar imediatamente os Estados- -Membros em causa de qualquer acção por ele empreendida no sentido de suspender ou retirar um medicamento do mercado, Artigo 121.o bem como as razões de tal acção, se a mesma disser respeito à eficácia do medicamento ou à protecção da saúde pública. Os 1. A Comissão é assistida por um Comité Permanente dos Estados-Membros devem assegurar que esta informação seja Medicamentos de Uso Humano para a adaptação ao progresso levada ao conhecimento da Agência. técnico das directivas destinadas a eliminar os entraves técnicos ao comércio no sector dos medicamentos (a seguir denomi- nado «Comité Permanente»). 3. Os Estados-Membros assegurarão que seja imediatamente comunicada à Organização Mundial de Saúde, com cópia para a Agência, uma informação adequada sobre as acções 2. Sempre que se faça referência ao presente número, são empreendidas nos termos dos n.os 1 e 2, que sejam susceptíveis aplicáveis os artigos 5.o e 7.o da Decisão 1999/468/CE, ten- de ter efeitos sobre a protecção da saúde pública em países ter- do-se em conta o disposto no artigo 8.o da mesma. ceiros. O prazo previsto no n.o6 do artigo 5.o da Decisão 4. A Comissão publicará anualmente uma lista dos medica- 1999/468/CE é de três meses. mentos proibidos na Comunidade. L 311/100 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Artigo 124.o b) Fornecerão, para os medicamentos destinados à exportação já autorizados no seu território, o resumo das característi- Os Estados-Membros devem transmitir entre si todas as infor- cas do produto, tal como aprovado nos termos do artigo mações necessárias para garantir a qualidade e a inocuidade 21.o dos medicamentos homeopáticos fabricados e introduzidos no mercado da Comunidade, nomeadamente as mencionadas nos 2. Quando o fabricante não possuir uma autorização de artigos 122.o e 123.o introdução no mercado, deve fornecer às autoridades compe- tentes para a emissão do certificado referido no n.o 1 uma declaração em que justifique os motivos pelos quais não dispõe Artigo 125.o dessa autorização. Qualquer decisão das autoridades competentes dos Estados- TÍTULO XIV -Membros visada na presente directiva deve ser fundamentada de maneira precisa. DISPOSIÇÕES FINAIS As decisões devem ser notificadas ao interessado com a indi- Artigo 128.o cação dos meios de recurso previstos na legislação em vigor e do prazo dentro do qual o recurso pode ser interposto. As Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, Cada Estado-Membro publicará no seu Jornal Oficial as autori- 92/27/CEE, 92/28/CEE e 92/73/CEE, tais como alteradas pelas zações de introdução no mercado, bem como as decisões de directivas que constam da parte A do anexo II, são revogadas, revogação. sem prejuízo das obrigações dos Estados-Membros relativa- mente aos prazos de transposição que constam da parte B do anexo II. Artigo 126.o As referências feitas às directivas revogadas devem entender-se A autorização de introdução no mercado apenas pode ser recu- como feitas à presente directiva e ser lidas de acordo com o sada, suspensa ou revogada pelas razões enumeradas na pre- quadro de correspondência que consta do anexo III. sente directiva. Artigo 129.o Qualquer decisão de suspensão de fabrico ou de importação de medicamentos provenientes de países terceiros, de proibição de A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte fornecimento e de retirada do mercado dum medicamento ape- ao da sua publicação no Jornal Oficial das Comunidades Euro- nas pode ser tomada com fundamento nos motivos enumera- peias. dos nos artigos 117.o e 118.o Artigo 130.o Artigo 127.o Os Estados-Membros são destinatários da presente directiva. 1. A pedido do fabricante, do exportador, ou das autorida- des de um país terceiro importador, os Estados-Membros certi- ficarão a titularidade, por parte de um fabricante de medica- Feito em Bruxelas, em 6 de Novembro de 2001. mentos, da autorização de fabrico. Ao emitirem esses certifica- dos, os Estados-Membros respeitarão as seguintes condições: Pelo Parlamento Europeu Pelo Conselho a) Tomarão em linha de conta as disposições administrativas A Presidente O Presidente em vigor na Organização Mundial de Saúde; N. FONTAINE D. REYNDERS 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/101 ANEXO I NORMAS E PROTOCOLOS ANALÍTICOS, TÓXICO-FARMACOLÓGICOS E CLÍNICOS EM MATÉRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS INTRODUÇÃO Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, devem ser apresentados em quatro partes, em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atendendo às directrizes publicadas pela Comissão no volume 2 das Regras que regem os produtos farma- cêuticos na Comunidade Europeia (Informações aos requerentes de autorizações de comercialização de medicamentos para uso humano nos Estados-Membros da Comunidade Europeia). Ao constituírem o processo de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem atender às directrizes comunitárias relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos publicadas pela Comissão no volume 3 das Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia e nos seus suplementos: Directrizes quanto à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos para uso humano. Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento em questão, independen- temente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitan- tes a qualquer teste ou ensaio fármaco-toxicológico ou clínico do medicamento incompleto ou interrompido. Além dis- so, por forma a monitorar a avaliação risco/benefício após a concessão da autorização de introdução no mercado, devem ser enviadas às autoridades competentes quaisquer alterações dos dados constantes do processo, novas informa- ções que não constem do pedido original e todos os relatórios de farmacovigilância. O presente anexo inclui pontos de carácter geral, cujas disposições se aplicam a todas as categorias de medicamentos, bem como disposições especiais adicionais, relativas aos medicamentos radiofarmacêuticos ou aos medicamentos bioló- gicos tais como os medicamentos imunológicos, os medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos. Os requisi- tos específicos adicionais aplicáveis aos medicamentos biológicos são-no também aos medicamentos obtidos através dos processos constantes da parte A e do primeiro travessão da parte B do anexo do Regulamento (CEE) n.o 2309/93. Os Estados-Membros devem assegurar que todos os testes em animais decorram em conformidade com a Directiva 86/609/CEE do Conselho, de 24 de Novembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamen- tares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à protecção dos animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos (1). PARTE 1 RESUMO DO PROCESSO A. Dados administrativos O medicamento objecto de pedido deve ser identificado através da respectiva denominação e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da forma farmacêutica, modo de administração, dose e apresentação final, incluindo a embalagem. Deve indicar-se o nome e morada do requerente, bem como do(s) fabricante(s), e instalações envolvidos nas várias fases de fabrico [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)] e, se aplicável, o nome e morada do importador. O requerente deve indicar o número de volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas. Devem ser anexados aos dados administrativos cópias da autorização de fabrico, em conformidade com o artigo 40.o, bem como uma lista dos países em que foi concedida a autorização, cópias de todos os resumos das caracte- rísticas do produto, em conformidade com o artigo 11.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Mem- bros, e uma lista dos países em que foi apresentado um pedido. B. Resumo das características do produto O requerente deve propor um resumo das características do produto em conformidade com o artigo 11.o (1) JO L 358 de 18.12.1986, p. 1. L 311/102 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Além disso, o requerente deve fornecer amostras ou cópias da embalagem, rótulos e bulas do medicamento em questão. C. Relatórios dos peritos Em conformidade com o n.o 2 do artigo 12.o, devem ser apresentados relatórios de peritos relativos, respectivamen- te, à documentação química, farmacêutica, biológica, fármaco-toxicológica e clínica. Os relatórios de peritos devem consistir numa avaliação crítica da qualidade do medicamento e dos estudos efectua- dos no animal e em seres humanos, bem como realçar todos os dados pertinentes para a avaliação. Devem ser redi- gidos por forma a que o leitor compreenda claramente as propriedades, a qualidade, a especificação proposta e os métodos de controlo, a segurança, a eficácia, as vantagens e os inconvenientes do medicamento. Todos os dados importantes devem ser resumidos num apêndice ao relatório do perito, tanto quanto possível sob a forma de quadros ou gráficos. Do relatório do perito e dos resumos devem constar referências à informação con- tida na documentação de base. Os relatórios dos peritos devem ser elaborados por pessoas adequadamente qualificadas e experientes. Devem ser assinados e datados pelo perito e conter em anexo uma descrição sucinta das habilitações, formação e actividade profissional do mesmo. Devem ser declaradas relações profissionais entre o perito e o requerente. PARTE 2 TESTES QUÍMICOS, FARMACÊUTICOS E BIOLÓGICOS DE MEDICAMENTOS Todos os procedimentos analíticos devem corresponder aos progressos científicos do momento e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Todos os procedimentos analíticos devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em testes de controlo efectuados a pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos ou equipamentos susceptíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de fabrico. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Esta- do-Membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão. A. Composição qualitativa e quantitativa dos componentes Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força do disposto no do n.o 3, alínea c), do artigo 8.o, deverão ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. 1. Composição qualitativa 1.1. Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento, a designação ou des- crição de: — substância(s) activa(s), — componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar, aromati- zantes, etc., — componente(s) destinados a serem ingeridos ou administrados ao paciente que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos — cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas rectais, etc. Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respectivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medica- mento irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos junto com o medicamento. 1.2. No que respeita aos kits radiofarmacêuticos, que devem ser radiomarcados após serem fornecidos pelo fabricante, considera-se substância activa o componente da formulação destinado a transportar ou ligar o radionuclídeo. Deve ser indicada a fonte do radionuclídeo. Devem ser igualmente especificados quaisquer compostos essenciais para a marcação. No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias activas quer os radionuclídeos originais quer os seus produtos de decaimento. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/103 2. Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do n.o 3, alínea c), do artigo 8.o da presente directiva: — no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão, — no que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exis- ta, a denominação científica exacta; as substâncias que não disponham de denominação internacional comum nem de denominação científica exacta devem ser descritas através de uma menção da origem ou do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos pertinentes, — no que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE do Conselho, de 12 de Dezembro de 1977, relativa à aproximação das legislações do Estados- -Membros respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua colo- ração (1). 3. Composição quantitativa 3.1. Por forma a especificar a «composição quantitativa» das substâncias activas dos medicamentos, importa, depen- dendo da apresentação farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de actividade bio- lógica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume de cada substância activa. Especificar-se-ão as unidades de actividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional de activi- dade biológica, deverá utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade biológica deve ser expressa por forma a que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a actividade da substância. Sempre que possível, deve especificar-se a actividade biológica por unidade de massa. Há que acrescentar a esta informação: — no que respeita às preparações injectáveis, a massa ou as unidades de actividade biológica de cada substância activa contida no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável, se aplicável após reconstituição, — no que respeita aos medicamentos administrados em gotas, a massa ou unidades de actividade biológica de cada substância activa contidos no número de gotas correspondente a um mililitro ou a um grama da prepa- ração, — no que respeita aos xaropes, emulsões, granulados e outras apresentações terapêuticas administradas através de quantidades bem determinadas, a massa ou as unidade de actividade biológica de cada substância activa por medida. 3.2. As substâncias activas presentes na forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente atra- vés da respectiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das fracções activas da molécula. 3.3. No que respeita aos medicamentos com uma substância activa objecto de um primeiro pedido de autorização de introdução no mercado num dos Estados-Membros, a composição quantitativa de uma substância activa que seja um sal ou hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da ou das fracções activas da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos posteriormente utilizados nos Estados-Membros deve ser expressa na mesma forma no que respeita à mesma substância activa. 3.4. No que respeita aos alergénios, a composição quantitativa deve ser expressa em unidades de actividade biológica, excepto no que respeita aos alergénios bem conhecidos, em que a concentração pode ser expressa através da uni- dade de massa/volume. 3.5. O requisito nos termos do qual se deve exprimir o teor das substâncias activas em termos da massa das fracções activas, constante do ponto 3.3., pode não ser aplicável aos produtos radiofarmacêuticos. No que respeita aos radionuclídeos, a radioactividade deve ser expressa em bequerel numa dada data e, se necessário, numa dada hora, com referência ao fuso horário. Deve especificar-se o tipo de radiação. 4. Desenvolvimento de medicamentos 4.1. A escolha da composição, dos componentes, do recipiente e a função prevista dos excipientes no produto acabado devem ser justificadas e apoiadas por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico. (1) JO L 11 de 14.1.1978, p. 18. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pelo Acto de Adesão de 1985. L 311/104 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 4.2. No que respeita aos medicamentos radiofarmacêuticos, devem ser especificadas a pureza química/radioquímica e a sua relação com a biodistribuição. B. Descrição do modo de fabrico 1. A descrição do modo de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força do n.o 3, alínea d), do artigo 8.o, deve ser redigida por forma a que constitua uma sinopse adequada da natureza das operações utilizadas. Para este efeito deve incluir, no mínimo: — a menção das diversas fases de fabrico, por forma a que se possa apreciar se os processos empregados na obtenção das formas farmacêuticas eram susceptíveis de provocar uma alteração dos componentes, — no caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as garantias da homogeneidade do produto acabado, — a fórmula real de fabrico e elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, podendo todavia as quantidades de excipiente serem especificadas de modo aproximado, caso a forma farmacêutica o torne neces- sário; deve ser feita menção às substâncias susceptíveis de desaparecer durante o fabrico. Deve ser indicada e justificada qualquer eventual hiperdosagem, — indicação das fases de fabrico em que se procede a colheitas de amostras para testes de controlo durante o fabrico, sempre que outros elementos constantes dos documentos justificativos do pedido comprovem a sua necessidade para o controlo da qualidade do produto acabado, — estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate de um método de fabrico não norma- lizado ou tal se afigure crítico para o produto, — no que respeita aos medicamentos esterilizados, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados. 2. No que respeita aos kits radiofarmacêuticos, a descrição do modo de fabrico deve também abranger informações relativas ao fabrico do kit e ao respectivo tratamento final recomendado com vista à produção do medicamento radioactivo. No que respeita aos radionuclídeos, devem descrever-se as reacções nucleares envolvidas. C. Controlo das matérias-primas 1. Para efeitos da presente secção, entende-se por «matérias-primas» o conjunto dos componentes do medicamento e, se necessário, do recipiente, referidos no ponto 1 da secção A. Caso se trate de: — uma substância activa não descrita na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, ou de — uma substância activa descrita na Farmacopeia Europeia ou na farmacopeia de um dos Estados-Membros obtida através de um método susceptível de conduzir a impurezas que não constem da monografia da farmacopeia e relativamente às quais a monografia se revele inadequada para o controlo adequado da sua qualidade, e não fabricada pelo requerente, este poderá tomar medidas no sentido de a descrição pormenorizada do pro- cesso de fabrico, do controlo de qualidade durante o fabrico e do processo de validação ser enviada directa- mente às autoridades competentes pelo fabricante do mesmo. Neste caso, o fabricante deve porém fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem primeiro informar o requerente. Devem ser for- necidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alte- ração. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alí- neas h) e i), do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, devem abranger os resultados dos testes relativos ao controlo de qualidade de todos os componentes utilizados, incluindo as análises dos lotes, especialmente no que respeita às substâncias activas, e ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem. 1.1. M a t é r i a s - p r i m a s c o n s t a n t e s d a s f a r m a c o p e i a s As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem. No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respectiva farmaco- peia no que respeita aos produtos fabricados no seu próprio território. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/105 Considera-se satisfeito o n.o 3, alínea h), do artigo 8.o, caso os componentes preencham os requisitos da Farmaco- peia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Em tal caso, a descrição dos métodos analíticos pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão. Todavia, caso uma matéria-prima constante da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Mem- bros tenha sido preparada através de um método susceptível de conduzir a impurezas não referidas na monografia da farmacopeia, devem especificar-se as referidas impurezas e os respectivos limites de tolerância máxima, devendo propor-se um método adequado para a sua pesquisa. As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Directiva 78/25/CEE. Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matérias-primas devem ser os especificados no pedido de autori- zação de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as matérias-primas preenchem os critérios de qualidade da mesma. Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado-Membro não permita garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes poderão requerer especificações mais adequadas ao titular da autorização de introdução do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar desse facto as autoridades responsáveis pela farmacopeia em questão. O titular da autorização de introdução do medicamento no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis pela referida farmacopeia elementos relativos à insuficiência alegada, bem como as especificações adicionais utili- zadas. Caso a matéria-prima se não encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Esta- dos-Membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções. 1.2. M a t é r i a s - p r i m a s q u e n ã o c o n s t a m d e q u a l q u e r f a r m a c o p e i a Os componentes que não constem de qualquer farmacopeia devem ser objecto de uma monografia descritiva que abranja os seguintes pontos: a) Denominação da substância, em conformidade com o disposto no ponto 2 da secção A, a que há que acres- centar outras designações comerciais ou científicas; b) Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente, se aplicável, os relativos à estrutura molecular; deve ser acompanhada por uma descrição adequada do método de síntese. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas através do respectivo modo de fabrico, a descrição deve ser suficientemente por- menorizada para que caracterize uma única substância, em termos quer da sua composição quer dos seus efeitos; c) Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas utilizadas no fabrico da substância quer dos testes que devem efectuar-se por rotina; d) Testes de pureza, descritos para todo o conjunto das impurezas previstas, nomeadamente as susceptíveis de provocar efeitos nocivos e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afectar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos; e) No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal, animal ou humana, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou biológico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com actividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio; f) Caso se utilizem materiais de origem animal ou humana, descrição das medidas necessárias para assegurar a ausência de agentes potencialmente patogénicos; g) No que respeita aos radionuclídeos, deve especificar-se a respectiva natureza, qual o isótopo, as eventuais impurezas, o transportador, a utilização e a actividade específica; h) Precauções específicas eventualmente necessárias de conservação das matérias-primas e, se necessário, o prazo máximo de conservação após o qual os testes devem ser repetidos. L 311/106 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 1.3. C a r a c t e r í s t i c a s f í s i c o - q u í m i c a s s u s c e p t í v e i s d e a l t e r a r a b i o d i s p o n i b i l i d a d e A descrição geral das substâncias activas deve abranger as informações que se seguem, relativas às substâncias acti- vas, independentemente de estas constarem ou não das farmacopeias, caso determinem a biodisponibilidade do medicamento: — forma cristalina e coeficiente de solubilidade, — dimensão das partículas, se for caso disso, após pulverização, — estado de solvatação, — coeficiente de partição óleo/água (1). Os três primeiros travessões não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução. 2. No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, aplicam-se os requisitos constantes do presente ponto. Para efeitos do disposto no presente ponto, entende-se por «matérias-primas» quaisquer substâncias utilizadas no fabrico do medicamento e, se necessário, do respectivo recipiente, como referido no ponto 1 da secção A, bem como os materiais de origem, como os microrganismos, tecidos de origem animal ou vegetal, células ou fluidos (incluindo o sangue) de origem humana ou animal e estruturas celulares biotecnológicas. Devem ser descritos e comentados a origem e o historial das matérias-primas. A descrição da matéria-prima deve abranger a estratégia de fabrico, os métodos de purificação/inactivação e res- pectiva validação e todos os métodos de controlo no decorrer do fabrico destinados a garantir a qualidade, segu- rança e homogeneidade dos lotes do produto acabado. 2.1. Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se a preservação das características celulares aquando da res- pectiva duplicação com vista à produção e aos processos subsequentes. 2.2. Os materiais de base, os bancos de células, os bancos de soro e plasma não processados e outros materiais de ori- gem biológica, bem como, sempre que possível, as matérias-primas de que derivam, devem ser testados por forma a que se comprove a ausência de agentes adventícios. Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, o material correspondente ape- nas deve ser utilizado quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou inactivação, devendo este processo ser validado. 2.3. Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir de um sistema de lote original e de bancos de células bem determinados; no que respeita aos soros, devem ser utilizados bancos bem definidos de matérias-pri- mas. No que respeita às vacinas bacterianas e víricas, as características do agente infeccioso devem ser demonstradas no material de base. Além disso, no que respeita às vacinas vivas, a estabilidade das características de atenuação deve ser demonstrada no material de base; caso tal não baste, as características de atenuação devem também ser demonstradas na fase de produção. 2.4. No que respeita aos alergénios, devem descrever-se, de forma mais detalhada possível, as especificações e métodos de controlo dos materiais de origem. A descrição deve incluir informações relativas à colheita, pré-tratamento e conservação. 2.5. No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os critérios e processos de colheita, transporte e conservação do material de origem. Devem ser utilizados bancos definidos de material de origem. 3. No que respeita aos produtos radiofarmacêuticos, as matérias-primas incluem os materiais objecto de irradiação. D. Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes veterinárias O requerente deve comprovar que o medicamento é fabricado em conformidade com a orientação relativa à mini- mização do risco de transmissão dos agentes das encefalopatias espongiformes veterinárias através dos medica- mentos e com as suas actualizações, publicadas pela Comissão no volume 3 das Regras que regem os produtos farma- cêuticos na Comunidade Europeia. (1) As autoridades competentes podem igualmente requerer o valor do pK e do pH, caso considerem essencial essa informação. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/107 E. Testes de controlo efectuados nas fases intermédias do processo de fabrico 1. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alí- neas h) e i), do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, devem incluir informações relativas aos testes de controlo de medicamentos que possam eventualmente efectuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a consistência das características técnicas e a regularidade do processo de fabrico. Estes testes são indispensáveis para a verificação da conformidade do medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título excepcional, uma forma de método analítico para o ensaio do produto acabado que não abranja o doseamento de todas as substâncias activas (ou todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias activas). O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de testes de controlo no decurso do processo, nomeadamente caso o medicamento seja essencialmente definido através do respectivo modo de fabrico. 2. No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, os métodos e critérios de aceitabilidade publicados sob a forma de recomendações da Organização Mundial de Saúde (Requisitos Relativos às Substâncias Biológicas), devem servir de orientação para todos os controlos das fases de produção não especificados na Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, na farma- copeia nacional de um Estado-Membro. No que respeita às vacinas inactivadas ou purificadas, no decurso de cada ciclo de produção deve verificar-se a efi- cácia da inactivação ou purificação, a menos que o referido controlo implique um teste para o qual seja restrita a disponibilidade de animais susceptíveis. Neste último caso, o teste deve efectuar-se até que se comprove a homo- geneidade da produção e a correlação com controlos adequados no decurso do processo de fabrico, sendo então substituído por controlos adequados no decurso do processo de fabrico. 3. No que respeita aos alergénios modificados ou absorvidos, estes devem ser quantitativa e qualitativamente caracte- rizados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo de fabrico. F. Testes de controlo do produto acabado 1. Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote do medicamento o conjunto de todas as unida- des de uma dada apresentação farmacêutica preparadas a partir de uma mesma massa inicial de material e subme- tidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contí- nua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados por rotina em cada lote de produto acabado. Devem indicar-se a frequência dos testes não efectuados por rotina e as especificações das quais depende a sua aprovação. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alí- neas h) e i), do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o da presente directiva, devem incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado e ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. As disposições constantes das monografias das apresentações farmacêuticas, soros imunológicos, vacinas e prepa- rações radiofarmacêuticas da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um Estado-Mem- bro, aplicam-se a todos os produtos nela definidos. No que respeita a todos os controlos de medicamentos biológi- cos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, cuja especifi- cação não conste da Farmacopeia Europeia nem da farmacopeia de um Estado-Membro, devem utilizar-se como orientações os métodos e critérios de aceitabilidade publicados sob a forma de recomendações nos Requisitos Rela- tivos às Substâncias Biológicas da Organização Mundial de Saúde. Caso se utilizem métodos de ensaio e limites não especificados nas monografias da Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacionais dos Estados-Membros, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade das referidas farmacopeias no que respeita à apresentação farmacêutica em questão. 1.1. C a r a c t e r í s t i c a s g e r a i s d o p r o d u t o a c a b a d o Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das características gerais de um produto. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos, físicos e microbiológicos, características organolépticas e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção, etc. Em cada caso específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e limites de tolerância. L 311/108 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacionais dos Estados-Membros as condições do teste, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser pormenorizadamente descritos; deve proce- der-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas farmacopeias. Além disso, as apresentações farmacêuticas sólidas a administrar por via oral devem ser submetidas a estudos in vitro relativos à libertação e velocidade de dissolução da ou das substâncias activas; estes estudos devem também efectuar-se para outras formas de administração, caso as autoridades competentes do Estado-Membro interessado o considerem necessário. 1.2. I d e n t i f i c a ç ã o e d o s e a m e n t o d a ( s ) s u b s t â n c i a ( s ) a c t i v a ( s ) A identificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s) devem efectuar-se quer numa amostra média representa- tiva do lote produzido quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente. Salvo justificação adequada, os desvios máximos aceitáveis para o teor de substância activa no produto acabado não devem exceder ± 5 % aquando do fabrico. O fabricante deve propor e fundamentar, com base nos testes de estabilidade, limites de tolerância máxima aceitá- veis para o teor da substância activa no produto acabado até ao termo do prazo de validade. Em casos excepcionais, que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de subs- tâncias activas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delica- das e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o ensaio de uma ou mais substâncias acti- vas no produto acabado sob condição expressa de tais ensaios se efectuarem nas fases intermédias do processo de produção. Esta facilidade não se aplica à caracterização das substâncias em causa. A técnica simplificada deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a verificação por parte da autoridade compe- tente da conformidade do medicamento com a especificação do medicamento comercializado. Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obriga- tório o ensaio da actividade biológica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não possam efec- tuar-se no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo de fabrico. Caso os elementos constantes da secção B comprovem ter sido utilizada, no fabrico do medicamento, uma hiper- dosagem significativa em termos da substância activa, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, caso aplicável, a investigação das alterações químicas e, se necessário, fármaco-toxicológicas sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização ou doseamento dos produtos de degradação. 1.3. I d e n t i f i c a ç ã o e d o s e a m e n t o d o s c o m p o n e n t e s d o e x c i p i e n t e Se necessário, o(s) componente(s) do(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação. O método analítico proposto para a identificação de matérias corantes deve permitir a verificação de que estas constam da lista do anexo da Directiva 78/25/CEE. Devem ser obrigatoriamente testados os limites máximo e mínimo dos agentes conservantes e o limite máximo de qualquer outro componente do excipiente susceptível de prejudicar funções orgânicas; caso o excipiente possa afectar a biodisponibilidade de uma substância activa, devem ser obrigatoriamente testados os respectivos limites máximo e mínimo, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. 1.4. T e s t e s d e s e g u r a n ç a 1. Para além dos testes fármaco-toxicológicos apresentados com o pedido de autorização de introdução no mercado, os dados analíticos devem incluir informações relativas aos testes de segurança, como os de esterilidade, endotoxi- nas bacterianas, efeitos pirogénicos e tolerância local no animal, caso tais testes devam ser efectuados por rotina, a fim de se verificar a qualidade do produto. 2. No que respeita aos controlos dos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, não especificados na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, utilizar-se-ão como directrizes os procedimentos e critérios de aceitabilidade publica- dos sob a forma de recomendações nos Requisitos Relativos às Substâncias Biológicas da Organização Mundial da Saúde. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/109 3. No que respeita aos produtos radiofarmacêuticos, devem ser descritas as respectivas pureza radionucleica e radio- química e actividade específica. O desvio em relação ao teor de radioactividade indicado no rótulo não deve exce- der ± 10 %. No que respeita aos geradores, devem apresentar-se informações sobre os testes dos radionuclídeos originais e dos seus produtos de decaimento. Devem ser indicados os resultados dos testes dos radionuclídeos originais e dos res- tantes componentes do sistema gerador dos eluatos dos geradores. No que respeita aos kits, as especificações de produto acabado devem incluir testes do comportamento dos produ- tos após radiomarcação. Devem existir controlos adequados de pureza radioquímica e radionucleica do composto marcado. Todos os materiais essenciais para a radiomarcação devem ser identificados e doseados. G. Testes de estabilidade 1. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alí- neas g) e h), do artigo 8.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade. Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar estes últimos e espe- cificar os respectivos métodos de identificação e doseamento. As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de conservação recomendadas, bem como as especificações do produto acabado no fim do prazo de validade que se encontre nestas mesmas condições. Deve ser especificado o nível máximo aceitável de produtos de degradação no fim do prazo de validade. Deve ser apresentado um estudo da interacção entre o medicamento e o recipiente caso se considere possível uma tal interacção, especialmente no que respeita às preparações injectáveis ou aos aerossóis para uso interno. 2. No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, caso os testes de estabilidade se não possam efectuar no produto acabado, conside- ra-se aceitável efectuar testes indicativos da estabilidade numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do pro- cesso de fabrico. Deve também proceder-se a uma avaliação da estabilidade do produto acabado através do recurso a outros testes secundários. 3. No que respeita aos medicamentos radiofarmacêuticos, devem ser prestadas informações sobre a estabilidade dos geradores de radionuclídeos, dos kits de radionuclídeos e dos produtos radiomarcados. Deve ser documentada a estabilidade dos medicamentos radiofarmacêuticos em frascos multidoses durante a sua utilização. PARTE 3 TESTES TOXICOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS I. Introdução 1. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alí- nea i), do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Os Estados-Membros devem assegurar que os testes de segurança se efectuem em conformidade com as disposi- ções relativas à boa prática laboratorial constantes das Directivas 87/18/CEE (1) e 88/320/CEE do Conselho (2). Os testes toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar: a) A toxicidade potencial do produto, bem como quaisquer eventuais efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização previstas no homem; estes devem ser avaliados em função do estado patológico em questão; (1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29. (2) JO L 145 de 11.6.1988, p. 35, Directiva com a redacção que lhe foi dada pela Directiva 90/18/CEE da Comissão (JO L 11 de 13.1.1990, p. 37). L 311/110 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 b) As propriedades farmacológicas do produto, em termos quantitativos e qualitativos, para a utilização prevista no homem. Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utili- zar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação dos resul- tados. Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial terapêutico do produto. 2. Caso um medicamento se destine a uso tópico, deve estudar-se a respectiva reabsorção e atender-se devidamente à hipotética utilização do produto em pele com soluções de continuidade, bem como à sua absorção através de outras superfícies relevantes. Apenas podem omitir-se testes de toxicidade por dose repetida administrados por via geral, de toxicidade fetal e estudos da função reprodutora caso se comprove ser desprezível a absorção sistémica nestas condições. Se, porém, se demonstrar reabsorção no decurso da experimentação terapêutica, deve proceder-se a testes de toxi- cidade no animal, incluindo, se necessário, testes de toxicidade fetal. Devem sempre efectuar-se testes meticulosos de tolerância local após aplicação repetida, os quais devem incluir exames histológicos; nos casos previstos na secção II.E da presente parte, deve investigar-se a possibilidade de hipersensibilização, bem como qualquer eventual potencial carcinogéneo. 3. No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, os requisitos da presente parte poderão ter de sofrer adaptações no que respeita a pro- dutos específicos; por conseguinte, o requerente deverá fundamentar o programa de testes efectuados. Ao definir um programa de testes, deverá atender-se ao que se segue: — todos os testes que requeiram a administração repetida do produto devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de ou interferência com anticorpos, — deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogéneo. Caso sejam incriminados componentes que não constituam substâncias activas, este estudo pode ser substituído pela validação da sua supressão. 4. No que respeita aos produtos radiofarmacêuticos, reconhece-se poder existir toxicidade em relação com a dose de radiação. No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização de produtos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se da propriedade pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos produtos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questões de dosime- tria de radiações. Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacionalmente reco- nhecido para uma dada via de administração. 5. Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio far- macêutico. 6. Caso seja possível a degradação significativa do medicamento durante o armazenamento, deve atender-se à toxico- logia dos produtos de degradação. II. EXECUÇÃO DOS ENSAIOS A. Toxicidade 1. Toxicidade por dose única Um teste de toxicidade aguda é um estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos tóxicos eventualmente resultantes da administração única da ou das substâncias activas presentes num medicamento, nas proporções e estado físico- -químico em que estão presentes no mesmo. O teste de toxicidade aguda deve efectuar-se em duas ou mais espécies de mamíferos de ascendência conhecida, a menos que se possa justificar uma única espécie. Por via de regra, devem utilizar-se pelo menos duas vias de administração distintas, uma idêntica à proposta para uso humano e a outra envolvendo a exposição à substância por via sistémica. Este estudo deve abranger os sinais observados, incluindo as reacções locais. O período de observação dos animais submetidos ao teste deve ser o estabelecido pelo investigador como sendo adequado para revelar lesões tecidulares ou orgânicas ou a sua reversão, sendo a sua duração geralmente de 14 dias e nunca inferior a sete dias, muito 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/111 embora não deva sujeitar os animais a sofrimento prolongado. Os animais que morram durante o período de observação e os animais que sobrevivam até à sua conclusão devem ser autopsiados. Devem contemplar-se exames histopatológicos de quaisquer órgãos em que se verifiquem alterações macroscópicas na autópsia. Deve obter-se o máximo de informação possível dos animais utilizados no estudo. Os testes de toxicidade por dose única devem efectuar-se por forma a que se manifestem sinais de toxicidade aguda e a que as condições da morte sejam avaliadas tão completamente quanto possível. Deve proceder-se a uma avaliação quantitativa da dose letal aproximada numa espécie adequada e obter-se informação sobre a relação dose-efeito, muito embora não seja necessário um elevado nível de precisão. Estes estudos poderão conduzir a indicações sobre os efeitos prováveis da hiperdosagem no homem e poderão ser úteis para a concepção de estudos de toxicidade que careçam de doses repetidas em espécies adequadas de ani- mais. No que respeita às associações de substâncias activas, o estudo deve efectuar-se por forma a que se determine a ocorrência ou não de um aumento da toxicidade ou de novos efeitos tóxicos. 2. Toxicidade por dose repetida (toxicidade subaguda ou crónica) Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose. Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois testes: um a curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e outro a longo prazo. A duração deste último deve depender das condições da sua utilização clí- nica. Destina-se a determinar experimentalmente o intervalo de dose do produto desprovido de efeitos tóxicos, devendo ter por via de regra uma duração de três a seis meses. No que respeita aos medicamentos apenas administrados ao homem em dose única, deve efectuar-se um só teste com uma duração de duas a quatro semanas. Se, porém, atendendo à duração prevista da utilização no homem, o investigador considerar apropriada a exe- cução de experiências com maior ou menor duração do que a acima referida, esse investigador deverá apresentar a respectiva justificação. Devem igualmente justificar-se as doses escolhidas. Os testes de toxicidade por dose repetida devem efectuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais deve ser um não roedor. A escolha de(s) via(s) de administração deve depender dos fins terapêuticos pretendidos e da possibilidade de absorção sistémica. Devem ser claramente indicados o modo e a frequência das administrações. A dose máxima deve ser escolhida por forma a que se evidenciem os efeitos nocivos. Doses inferiores permitirão então determinar a tolerância do animal ao produto. Se possível, e em todos os casos de experiências com roedores, a concepção da experiência e os processos de con- trolo devem ser adequados à ordem de grandeza do problema em questão, bem como permitir determinar os limi- tes fiduciais. A avaliação dos efeitos tóxicos deve basear-se na observação do comportamento e crescimento, nos testes hemato- lógicos e bioquímicos, especialmente os relativos ao mecanismo de excreção, bem como nos relatórios de autópsia e nos dados histológicos associados. A selecção e âmbito de cada grupo de testes irão depender da espécie animal utilizada e dos conhecimentos científicos do momento. No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas, investigadas em conformidade com o disposto na presente directiva e, excepto, caso os testes de toxicidade aguda ou subaguda tenham demonstrado potenciação ou efeitos tóxicos novos, os testes crónicos a longo prazo podem ser adequadamente modificados pelo investiga- dor mediante apresentação da respectiva justificação. B. Avaliação da função reprodutora Caso os resultados de outros testes sugiram quaisquer efeitos nocivos na descendência ou perturbações da função reprodutora masculina ou feminina, os referidos resultados deverão ser investigados através de testes adequados. L 311/112 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 C. Toxicidade embrionária/fetal e perinatal Esta investigação envolve a demonstração dos efeitos tóxicos, em especial os teratogénicos, observados no produto da concepção quando a substância experimental é administrada às fêmeas durante a gravidez. Embora os referidos testes até hoje apenas tenham tido um valor preditivo restrito no que respeita à aplicação dos seus resultados aos seres humanos, considera-se que fornecem informações importantes caso comprovem efeitos do tipo de reabsorções e outras anomalias. A omissão destes testes, quer porque o medicamento não é geralmente utilizado em mulheres com capacidade reprodutora quer devida a outros motivos, deve ser adequadamente justificada. Os testes de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente efectuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais deve ser um não roedor. Os estudos perinatais e pós-natais devem efectuar-se em pelo menos uma espé- cie. Caso o metabolismo de um dado medicamento numa espécie seja análogo ao do homem, afigura-se desejável a inclusão desta espécie. É igualmente desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de toxicidade por dose repetida. As condições do teste (número de animais, quantidades administradas, horário da administração e critérios para a avaliação dos resultados) devem depender do estado dos conhecimentos científicos do momento em que o requeri- mento é apresentado e do grau pretendido de significância estatística. D. Potencial mutagénico O estudo do potencial mutagénico destina-se a revelar as alterações que uma substância pode causar no material genético dos indivíduos ou células e que tenha por consequência tornar os descendentes permanente e hereditaria- mente diferentes dos respectivos ascendentes. Este estudo é obrigatório para todas as substâncias novas. O número e os tipos de resultados e critérios para a sua avaliação devem depender do estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do requerimento. E. Potencial carcinogéneo São geralmente requeridos testes de detecção de efeitos carcinogéneos no que respeita a: a) Substâncias quimicamente muito análogas a compostos carcinogéneos ou co-carcinogéneos; b) Substâncias que dêem origem a manifestações suspeitas no decurso dos testes toxicológicos a longo prazo; c) Substâncias que conduzam a resultados suspeitos nos testes de potencial mutagénico ou noutros testes de car- cinogenicidade a curto prazo. Estes testes poderão ser igualmente requeridos para substâncias a incluir nos medicamentos susceptíveis de serem administrados regularmente durante um período prolongado de vida dos pacientes. Ao estabelecer-se as condições dos testes deve atender-se ao estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do requerimento. F. Farmacodinâmica Entende-se por «farmacodinâmica» o estudo das alterações causadas pelo medicamento nas funções dos sistemas fisiológicos, quer elas sejam normais quer experimentalmente modificadas. Este estudo deve envolver duas abordagens distintas. Em primeiro lugar, devem descrever-se adequadamente as acções em que assenta a recomendação de aplicação terapêutica. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos, através do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc., devendo tanto quanto possível ser comparados com dados relativos a uma substân- cia com actividade bem conhecida. Caso se reclame uma maior potência terapêutica para uma dada substância, deve comprovar-se a existência dessa diferença, a qual deve ser estatisticamente significativa. Em segundo lugar, o investigador deve apresentar uma descrição farmacológica geral da substância, com especial incidência nas respectivos reacções adversas. Em termos gerais, devem investigar-se as principais funções dos siste- mas fisiológicos. O rigor desta investigação deve ser tanto maior quanto mais as doses susceptíveis de produzir reacções adversas se aproximem das que produzem o principal efeito para que se recomenda a substância. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/113 Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais, excepto caso se trate de processos normaliza- dos, por forma a que possam ser reproduzidas, devendo o investigador comprovar o seu valor heurístico. Os resultados experimentais devem ser claramente especificados e, quando tal seja relevante para o teste em questão, deve indicar-se a respectiva significância estatística. Devem ser investigadas todas as modificações quantitativas de efeitos resultantes da administração repetida da substância, a menos que se comprove que tal se não justifica. Os testes de associações de substâncias activas poderão efectuar-se com base quer em premissas farmacológicas quer em indicações de efeitos terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar as interacções susceptíveis de contribuir para o valor terapêutico da associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação científica para a associação através de experimentação tera- pêutica, a investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal os efeitos previstos da asso- ciação, devendo ser no mínimo investigada a importância das reacções adversas. Caso uma associação envolva uma substância activa nova, esta deve ter sido prévia e pormenorizadamente estuda- da. G. Farmacocinética Entende-se por «farmacocinética» o estudo do destino da substância activa no organismo, o qual abrange a sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção. O estudo destas várias fases pode efectuar-se através quer de métodos físicos, químicos ou biológicos quer da observação da actividade farmacodinâmica da própria substância. Serão necessárias informações quanto à distribuição e eliminação (por exemplo, biotransformação e excreção), sempre que tais dados sejam indispensáveis para a determinação da dosagem no homem, bem como no que res- peita a substâncias quimioterapêuticas (antibióticos, etc.) e a substâncias cujo emprego dependa dos seus efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, inúmeros meios de diagnóstico, etc.). Afigura-se necessária a investigação farmacocinética de substâncias farmacologicamente activas. No que respeita às associações novas de substâncias conhecidas e já investigadas, em conformidade com o dis- posto na presente directiva, podem não ser requeridos estudos farmacocinéticos, caso os testes de toxicidade e a experimentação terapêutica justifiquem a sua omissão. H. Tolerância local Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar a tolerância a medicamentos (quer substâncias activas quer excipientes) em locais do corpo que poderão vir a entrar em contacto com o produto em consequência da sua administração na prática clínica. A estratégia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar entre efeitos mecânicos da administração ou acções meramente físico-químicas do produto e efeitos tóxicos ou farmacodinâmi- cos. I. Finalidade terapêutica já explorada Para efeitos da comprovação, em conformidade com o disposto no n.o 1, alínea a), subalínea ii) do artigo 10.o, de que o ou os componentes de um medicamento têm uma finalidade já explorada e um nível de segurança aceitável, aplicar-se-ão as seguintes regras específicas: a) Os factores a que há que atender a fim de estabelecer a «finalidade terapêutica já explorada» dos componentes dos medicamentos são o período de tempo durante o qual a substância foi utilizada, aspectos quantitativos da utilização da substância, o grau de interesse científico na utilização da substância (reflectido na literatura cien- tífica publicada) e a coerência das avaliações científicas. Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer a «finalidade já explorada» de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabelecimento da «finalidade terapêutica já explorada» de um compo- nente de um medicamento não deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e docu- mentada dessa substância como medicamento na Comunidade; L 311/114 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 b) A documentação apresentada pelo candidato deve abranger todos os aspectos da avaliação de segurança e incluir ou referir-se a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos antes e após a comercialização e à literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeada- mente estudos epidemiológicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comu- nicada; c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos; d) O relatório dos peritos deve explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um produto diferente do produto destinado a ser comercializado. Há que decidir se o produto estudado pode ser conside- rado análogo ao produto a que será concedida uma autorização de introdução no mercado, apesar das dife- renças existentes; e) A experiência após o início da comercialização com outros produtos que contenham os mesmos componen- tes é particularmente importante e os requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão. PARTE 4 DOCUMENTAÇÃO CLÍNICA Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alínea i), do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, devem ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem. Entende-se por ensaio clínico qualquer estudo sistemático de medicamentos no homem, quer em doentes quer em voluntários sãos, por forma a descobrir ou verificar os efeitos de produtos experimentais e/ou a identificar as seus reac- ções adversas e/ou a estudar a respectiva absorção, distribuição, metabolismo e excreção, a fim de se determinar a eficá- cia e segurança destes produtos. A avaliação do pedido de autorização de introdução no mercado deve ser feita com base em ensaios clínicos, incluindo ensaios de farmacologia clínica, destinados a determinar a eficácia e segurança terapêutica do produto em condições normais de utilização, atendendo às suas indicações terapêuticas no homem. As vantagens terapêuticas devem sobrele- var os riscos potenciais. A. Requisitos de carácter geral Os elementos de ordem clínica a apresentar, por força do n.o 3, alínea i), do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, devem permitir a elaboração de um parecer cientificamente válido e suficientemente fundamentado sobre se o medicamento satisfaz os critérios que regem a concessão das autorizações de introdução no mercado. Por conse- guinte, o facto de deverem ser notificados os resultados de todos os ensaios clínicos, quer os favoráveis quer os desfavoráveis, constitui um requisito essencial. Os ensaios clínicos devem ser sempre precedidos de testes farmacológicos e toxicológicos adequados efectuados no animal em conformidade com os requisitos da parte 3 do presente anexo. O investigador deve tomar conheci- mento das conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos, devendo portanto o requerente colocar à sua disposição pelo menos a brochura do investigador, que inclui toda a informação relevante conhecida antes do iní- cio do ensaio clínico e abrange dados químicos, farmacêuticos e biológicos e os dados toxicológicos, farmacociné- ticos e farmacodinâmicos no animal, bem como os resultados de ensaios clínicos prévios, sendo os dados adequa- dos para que se justifique a natureza, ordem de grandeza e duração da proposta de ensaio; devem ser apresenta- dos, mediante pedido, os relatórios farmacológicos e toxicológicos integrais. No que respeita aos materiais de ori- gem humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios disponíveis para assegurar a não transmissão de agen- tes infecciosos antes do início do ensaio. B. Execução dos ensaios 1. Boa prática clínica 1.1. Todas as fases da investigação clínica, incluindo os estudos de disponibilidade e bioequivalência, devem ser conce- bidas, implementadas e notificadas em conformidade com a boa prática clínica. 1.2. Todos os ensaios clínicos se devem efectuar em conformidade com os princípios deontológicos constantes da última revisão da Declaração de Helsínquia. Em princípio, deve ser obtido e documentado o livre consentimento informado de todos os voluntários para o ensaio. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/115 O protocolo do ensaio (incluindo a concepção estatística), os métodos e a documentação do ensaio devem ser apresentados pelo patrocinador e/ou investigador ao Comité Deontológico, para parecer. Os ensaios não devem iniciar-se antes da recepção do parecer escrito do Comité. 1.3. Serão requeridos processos pré-definidos, sistemáticos e escritos com vista à organização, execução, colheita de dados, documentação e verificação dos ensaios clínicos. 1.4. No que respeita aos produtos radiofarmacêuticos, os ensaios clínicos devem decorrer sob a responsabilidade de um médico autorizado a manusear radionuclídeos para efeitos médicos. 2. Arquivos O titular da autorização de introdução do medicamento no mercado deve tomar medidas com vista ao arquivo da documentação: a) O investigador deve conservar os códigos de identificação dos doentes durante pelo menos 15 anos após a conclusão ou interrupção do ensaio; b) Os processos dos doentes e outros dados originais devem ser conservados durante tanto tempo quanto o hos- pital, instituição ou consultório o permitam; c) O patrocinador ou outro proprietário dos dados deve conservar toda a restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que o produto é autorizado. Estes dados devem abranger: — o protocolo do ensaio, incluindo a fundamentação, objectivos e a concepção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o produto experimental, o medicamento de referência e/ou o placebo utilizados, — processos operativos normalizados, — todos os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos, — a brochura do investigador, — formulários de notificação de casos relativos a cada um dos voluntários para o ensaio, — o relatório final, — o(s) certificado(s) de auditoria, se aplicável; d) O patrocinador ou proprietário subsequente deve conservar o relatório final durante cinco anos após o medi- camento ter deixado de ser utilizado. Deve ser documentada qualquer mudança da propriedade dos dados. Todos os dados e documentos devem ser introduzidos à disposição das autoridades competentes. C. Apresentação dos resultados 1. As informações relativas a cada ensaio clínico devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam um julgamento objectivo relativamente: — ao protocolo, incluindo a fundamentação, objectivos e a concepção estatística e metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o produto experi- mental utilizado, — ao(s) certificado(s) de auditoria, se aplicável, — à lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar o respectivo nome, morada, funções, qualifica- ções e actividades clínicas e especificar o local em que o ensaio se desenrolou; cada investigador deve coligir separadamente a informação relativa a cada paciente, incluindo os formulários de notificação de casos relati- vos a cada um dos voluntários para o ensaio, — ao relatório final assinado pelo investigador e, para os ensaios multicêntricos, por todos os investigadores ou pelo investigador coordenador principal. 2. As informações acima referidas relativas aos ensaios clínicos devem ser enviadas às autoridades competentes. Con- tudo, mediante acordo destas, o requerente poderá omitir parte desta informação. Mediante pedido, a documen- tação integral deve ser imediatamente colocada à disposição das autoridades competentes. L 311/116 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 3. No que respeita a cada ensaio, devem ser resumidas informações clínicas que especifiquem: a) O número e sexo dos pacientes tratados; b) A selecção e a repartição etária dos grupos de pacientes examinados e dos ensaios comparativos; c) O número de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio e os respectivos motivos; d) Caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo com as condições acima referidas, indicação se o grupo de controlo: — não recebeu tratamento, — recebeu um placebo, — recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos, — recebeu um outro tratamento sem medicamentos; e) A frequência das reacções adversas observadas; f) Informações relativas a doentes que possam apresentar um risco acrescido (por exemplo, idosos, crianças, mulheres grávidas ou com menstruação) ou cujo estado fisiológico ou patológico careça de especial atenção; g) Parâmetros ou critérios de avaliação da eficácia e resultados em termos dos referidos parâmetros; h) Uma avaliação estatística dos resultados, quando tal se justifique em virtude da concepção dos ensaios e das variáveis em questão. 4. Nas suas conclusões sobre os dados experimentais, o investigador deve emitir um parecer quanto à segurança do produto em condições normais de utilização, à sua tolerância, à sua eficácia e a quaisquer informações úteis relati- vas às indicações e contra-indicações, posologia e duração do tratamento e aos sintomas clínicos de hiperdosagem. Ao notificar os resultados de um estudo multicêntrico, o investigador principal deve exprimir, nas respectivas con- clusões, um parecer sobre a segurança e eficácia do produto experimental em nome de todos os centros. 5. Além disso, o clínico deve indicar sempre as suas observações no tocante a: a) Quaisquer sinais de habituação, dependência ou dificuldades no desmame dos doentes em relação ao medica- mento; b) Quaisquer interacções com outros medicamentos administrados concomitantemente; c) Critérios que conduzam à exclusão de certos doentes do ensaio; d) Quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no período de observação que se lhe segue. 6. As informações relativas a qualquer nova associação de substâncias medicinais devem ser idênticas às requeridas para os medicamentos novos e comprovar a segurança e eficácia da associação. 7. Deve justificar-se a omissão total ou parcial de dados. Caso se verifiquem resultados imprevistos no decurso dos ensaios, devem efectuar-se e analisar-se novos testes toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos. Caso o medicamento se destine a ser administrado a longo prazo, devem ser dadas informações relativas a qual- quer eventual alteração da acção farmacológica na sequência de administrações repetidas, devendo ser igualmente estabelecida a posologia para uma administração a longo prazo. D. Farmacologia clínica 1. Farmacodinâmica Deve ser demonstrada a acção farmacodinâmica correlacionada com a eficácia, incluindo: — a relação dose-efeito e a respectiva evolução no tempo, — a justificação da dosagem e das condições de administração, — se possível, o mecanismo de acção. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/117 Deve ser descrita a actividade farmacodinâmica não relacionada com a eficácia. A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só, não basta para justificar conclusões relativas a um dado efeito terapêutico potencial. 2. Farmacocinética Devem ser descritas as seguintes características farmacocinéticas: — absorção (velocidade e grau), — distribuição, — metabolismo, — excreção. Devem ser descritas as características clinicamente significativas, nomeadamente as implicações dos dados cinéticos na posologia, especialmente nos doentes em risco, e as diferenças entre o homem e as espécies animais utilizadas nos estudos pré-clínicos. 3. Interacções Caso o produto seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações sobre os testes de administração conjunta efectuados por forma a demonstrar eventuais modificações da actividade farmacológica. Caso haja interacções farmacodinâmicas/farmacocinéticas entre a substância e outros medicamentos e substâncias, como o álcool, a cafeína, o tabaco e a nicotina, susceptíveis de serem tomados simultaneamente, ou caso sejam prováveis as referidas interacções, deve proceder-se à sua descrição e análise, nomeadamente no que respeita à res- pectiva importância clínica e à relação que tenham com a especificação das interacções constante do resumo das características do produto apresentado em conformidade com o ponto 5.6 do artigo 11.o E. Biodisponibilidade/bioequivalência A avaliação da biodisponibilidade deve efectuar-se sempre que necessário (por exemplo, caso a dose terapêutica seja próxima da dose tóxica ou caso testes prévios tenham revelado anomalias que possam estar relacionadas com propriedades farmacodinâmicas, como a absorção irregular). A avaliação da biodisponibilidade deve também efectuar-se caso seja necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos referidos no n.o 1, alínea a), do artigo 10.o F. Eficácia e segurança clínicas 1. Os ensaios clínicos devem em geral assumir a forma de «ensaios clínicos controlados» e, se possível, aleatórios; qualquer outra modalidade deve ser justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante os casos e depende igualmente de questões deontológicas; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo. Na medida do possível e em especial nos ensaios em que o efeito do produto não possa ser objectivamente medi- do, devem adoptar-se medidas de prevenção de erros, como a aleatorização e os ensaios cegos. 2. O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada dos métodos estatísticos a utilizar, do número de pacientes e dos motivos para sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico de ensaio), do grau de signifi- cância a utilizar e uma descrição da unidade de calculo estatístico. Devem ser documentadas as medidas adoptadas para evitar o enviesamento. A inclusão de um grande número de pessoas num ensaio não deve ser encarada como uma forma de compensar a não execução de um ensaio adequadamente controlado. 3. Não podem ser considerados dados válidos afirmações cientificamente não comprovadas de carácter clínico relati- vas à eficácia e segurança de um medicamento em condições normais de utilização. L 311/118 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 4. O valor dos dados relativos à eficácia e segurança de um medicamento em condições normais de utilização é muito maior caso os referidos dados provenham de vários investigadores competentes que trabalham independen- temente uns dos outros. 5. No que respeita às vacinas e soros, o estado imunológico e a idade da população do ensaio, bem como a epide- miologia local assumem uma importância primordial, devendo ser monitorizados durante o ensaio e integralmente descritos. No que respeita às vacinas vivas atenuadas, os ensaios clínicos devem ser concebidos por forma a que revelem a transmissão potencial do agente imunizante das pessoas vacinadas para as não vacinadas. Caso a transmissão seja possível, deve estudar-se a estabilidade genotípica e fenotípica do agente imunizante. No que respeita às vacinas e alergénios, os estudos de controlo incluem ensaios imunológicos e, se for caso disso, ensaios de anticorpos. 6. O relatório do perito deve analisar a pertinência dos vários ensaios para a avaliação da segurança e a validade dos métodos de avaliação. 7. Devem ser especificados e analisados todos os reacções adversas, incluindo os resultados anormais de testes de biologia clínica, nomeadamente: — em termos globais, e — em função do carácter, gravidade e causalidade das reacções adversas. 8. Deve proceder-se a uma avaliação crítica da segurança relativa, atendendo às reacções adversas, no que respeita: — à doença a tratar, — a outras abordagens terapêuticas, — às características específicas de subgrupos de doentes, — aos dados pré-clínicos relativos à toxicologia e farmacologia. 9. Devem ser formuladas recomendações quanto às condições de utilização, a fim de se reduzir a incidência de reac- ções adversas. G. Documentação para pedidos de autorização de introdução no mercado em circunstâncias excepcionais Caso, no que respeita a indicações terapêuticas específicas, o requerente possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança terapêuticas em condições normais de utilização, em virtude de: — o produto em questão estar indicado em situações tão raras que se não pode esperar que o requerente forneça dados completos, ou de — não ser possível apresentar informações completas no actual estado dos conhecimentos científicos, ou de — a recolha de tal informação se não coadunar com princípios geralmente aceites de deontologia médica, poderá ser concedida uma autorização de introdução no mercado, caso se verifiquem as seguintes condições: a) O requerente proceda, no prazo especificado pelas autoridades competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos resultados irão estar na base de uma reavaliação da relação benefício-risco; b) O medicamento em questão seja de receita obrigatória e apenas possa ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possivelmente num hospital ou, no que respeita a um produto radiofarmacêutico, por uma pessoa autorizada; c) A bula e quaisquer outras informações médicas chamem a atenção do clínico para o facto de as informações existentes sobre o medicamento em questão serem ainda inadequadas em certos aspectos específicos. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/119 H. Experiência pós-introdução no mercado 1. Caso o medicamento esteja já autorizado noutros países, devem ser apresentadas informações relativamente às reacções adversas do medicamento em questão, bem como aos medicamentos com a(s) mesma(s) substância(s) activa(s), indicando se possível a sua incidência. Deve ser incluída informação sobre estudos à escala mundial rela- tivos à inocuidade do medicamento. Para este efeito, considera-se reacção adversa um efeito nocivo e imprevisto que ocorra com as doses normalmente utilizadas no homem para a profilaxia, diagnóstico ou terapêutica de doenças ou para a modificação de uma função fisiológica. 2. No que respeita às vacinas já autorizadas noutros países, deve ser apresentada a informação disponível relativa à monitorização de pessoas vacinadas com vista à avaliação da prevalência da doença em questão, por forma a com- pará-la com a de pessoas não vacinadas. 3. No que respeita aos alergénios deve especificar-se a resposta em períodos de exposição acrescida aos antigénios. I. Finalidade terapêutica já explorada Para efeitos da comprovação, em conformidade com o disposto no n.o 1, alínea a), subalínea ii) do artigo 10.o, de que o ou os componentes de um medicamento têm uma finalidade já explorada e um nível de segurança aceitável, aplicar-se-ão as seguintes regras específicas: a) Os factores a que há que atender a fim de estabelecer a «finalidade terapêutica já explorada» dos componentes dos medicamentos são o período de tempo durante o qual a substância foi utilizada, aspectos quantitativos da utilização da substância, o grau de interesse científico na utilização da substância (reflectido na literatura cien- tífica publicada) e a coerência das avaliações científicas. Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer a «finalidade já explorada» de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabelecimento da «finalidade terapêutica já explorada» de um compo- nente de um medicamento não deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e docu- mentada dessa substância como medicamento na Comunidade; b) A documentação apresentada pelo candidato deve abranger todos os aspectos da avaliação de eficácia incluir ou referir-se a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos antes e após a comercialização e à literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada; c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de eficácia aceitável, pese embora a ausên- cia de alguns estudos; d) O relatório dos peritos deve explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um produto diferente do produto destinado a ser comercializado. Há que decidir se o produto estudado pode ser conside- rado análogo ao produto a que será concedida uma autorização de introdução no mercado, apesar das dife- renças existentes; e) A experiência após o início da comercialização com outros produtos que contenham os mesmos componen- tes é particularmente importante e os requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão. L 311/120 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 ANEXO II PARTE A Directivas revogadas e suas sucessivas alterações (referidas no artigo 128.o) Directiva 65/65/CEE do Conselho (JO 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65) Directiva 66/454/CEE do Conselho (JO L 144 de 5. 8. 1966, p. 2658/66) Directiva 75/319/CEE do Conselho (JO L 147 de 9.6.1975, p. 13) Directiva 83/570/CEE do Conselho (JO L 332 de 28. 11. 1983, p. 1) Directiva 87/21/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 36) Directiva 89/341/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 11) Directiva 92/27/CEE do Conselho (JO 113 de 30.4.1992, p. 8) Directiva 93/39/CEE do Conselho (JO L 214 de 24. 8. 1993, p. 22) Directiva 75/318/CEE do Conselho (JO L 147 de 9. 6. 1975, p. 1) Directiva 83/570/CEE do Conselho Directiva 87/19/CEE do Conselho (JO L 15 de 17. 1. 1987, p. 31) Directiva 89/341/CEE do Conselho Directiva 91/507/CEE da Comissão (JO L 270 de 26. 9. 1991, p. 32) Directiva 93/39/CEE do Conselho Directiva 1999/82/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 7) Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9) Directiva 75/319/CEE do Conselho Directiva 78/420/CEE do Conselho (JO L 123 de 11. 5. 1978, p. 26) Directiva 83/570/CEE do Conselho Directiva 89/341/CEE do Conselho Directiva 92/27/CEE do Conselho Directiva 93/39/CEE do Conselho Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p. 28) Directiva 89/342/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 14) Directiva 89/343/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 16) Directiva 89/381/CEE do Conselho (JO L 181 de 28. 6. 1989, p. 44) Directiva 92/25/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 1) Directiva 92/26/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 5) Directiva 92/27/CEE do Conselho Directiva 92/28/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 13) Directiva 92/73/CEE do Conselho (JO L 297 de 13. 10. 1992, p. 8) 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/121 PARTE B Lista dos prazos de transposição para o direito nacional (referidos no artigo 128.o) Directiva Data-limite de transposição Directiva 65/65/CEE 31 de Dezembro de 1966 Directiva 66/454/CEE — Directiva 75/318/CEE 21 de Novembro de 1976 Directiva 75/319/CEE 21 de Novembro de 1976 Directiva 78/420/CEE — Directiva 83/570/CEE 31 de Outubro de 1985 Directiva 87/19/CEE 1 de Julho de 1987 Directiva 87/21/CEE 1 de Julho de 1987 1 de Janeiro de 1992 (1) Directiva 89/341/CEE 1 de Janeiro de 1992 Directiva 89/342/CEE 1 de Janeiro de 1992 Directiva 89/343/CEE 1 de Janeiro de 1992 Directiva 89/381/CEE 1 de Janeiro de 1992 Directiva 91/507/CEE 1 de Janeiro de 1992 (2) 1 de Janeiro de 1995 (3) Directiva 92/25/CEE 1 de Janeiro de 1993 Directiva 92/26/CEE 1 de Janeiro de 1993 Directiva 92/27/CEE 1 de Janeiro de 1993 Directiva 92/28/CEE 1 de Janeiro de 1993 Directiva 92/73/CEE 31 de Dezembro de 1993 Directiva 93/39/CEE 1 de Janeiro de 1995 (4) 1 de Janeiro de 1998 (5) Directiva 1999/82/CE 1 de Janeiro de 2000 Directiva 1999/83/CE 1 de Março de 2000 Directiva 2000/38/CE 5 de Dezembro de 2001 (1) Data limite de transposição aplicável à Grécia, Espanha e Portugal. (2) Excepto a secção A, ponto 3.3, da parte II do anexo. (3) Data-limite de transposição aplicável à secção A. ponto 3.3, da parte II do anexo. (4) Excepto o ponto 6 do artigo 1.o (5) Data-limite de transposição aplicável ao ponto 7 do artigo 1.o  L 311/122 ANEXO III QUADRO DE CORRESPONDÊNCIA Presente directiva 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE o o Artigo 1. , Artigo 1. , pontos 1 a 3 pontos 1 a 3 PT Artigo 1.o, Anexo Artigo 1.o, ponto 4 n.os 1 e 2 Artigo 1.o, Artigo 1.o ponto 5 Artigo 1.o, Artigo 1.o, n.o 2 pontos 6 a 9 Artigo 1.o, Artigo 1.o, n.o 1 ponto 10 Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 1.o, Artigo 29.oB, pontos 11 a 16 1.o parágrafo Artigo 1.o, Artigo 1.o, n.o 2 pontos 17 e 18 Artigo 1.o, Artigo 1.o, ponto 19 n.o 2, 2.a frase Artigo 1.o, Artigo 1.o, pontos 20 a 26 n.o 2 Artigo 1.o, Artigo 8.o, ponto 27 1.o parágrafo Artigo 1.o, Artigo 10.o, ponto 28 n.o 1 Artigo 2.o Artigo 2.o, n.o 1 Artigo 3.o, Artigo 1.o, pontos 1 e 2 pontos 4 e 5 Artigo 2.o, n.o 3, 1.o parágrafo Artigo 3.o, Artigo 2.o, n.o pontos 3 e 4 3, 2.o e 3.o travessões Artigo 3.o, Artigo 1.o, n.o 1 ponto 5 Artigo 3.o, Artigo 1.o, n.o 2 ponto 6 28.11.2001 Artigo 4.o, n.o 1 Artigo 1.o, n.o 3 Artigo 4.o, n.o 2 Artigo 1.o, n.o 3  28.11.2001 Artigo 4.o, n.o 3 Artigo 3.o, 2.o parágrafo Artigo 4.o, n.o 4 Artigo 6.o Artigo 5.o Artigo 2.o, n.o 4 Artigo 6.o, n.o 1 Artigo 3.o, 1.o parágrafo PT Artigo 6.o, n.o 2 Artigo 2.o, 1.o frase Artigo 7.o Artigo 2.o, 2.o frase Artigo 8.o, Artigo 4.o, 1.o e n.os 1 e 2 2.o parágrafos Artigo 8.o, n.o 3, Artigo 4.o, Artigo 1.o, alíneas a) a e) 3.o parágrafo, 1.o parágrafo Jornal Oficial das Comunidades Europeias pontos 1 a 5 Artigo 8.o, n.o 3, Artigo 4.o, alíneas f) a i) 3.o parágrafo, pontos 6 a 8.1 Artigo 8.o, n.o 3, Artigo 4.o, alíneas j) a l) 3.o parágrafo, pontos 9 a 11 Artigo 9.o Artigo 3.o Artigo 10.o, Artigo 4.o, n.o 1 3.o parágrafo, ponto 8.2 Artigo 10.o, Artigo 1.o, n.o 2 2.o parágrafo Artigo 11.o, Artigo 4.oA, pontos 1 a 5.3 pontos 1 a 5.3 Artigo 11.o, Artigo 4.oA, Artigo 3.o ponto 5.4 ponto 1 a 5.4 Artigo 11.o, Artigo 4.oA, ponto 5.5 a 6.4 ponto 5.5 a 6.4 Artigo 11.o, Artigo 4.oA, ponto 6.5 ponto 6.6 Artigo 11.o, Artigo 4.o A, ponto 7 ponto 6.5 Artigo 11.o, Artigo 4.o pontos 8 a 9 L 311/123 Artigo 12.o, Art 1.o parágrafo 1  L 311/124 Presente directiva 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE Artigo 12.o, Art 2.o parágrafos 2 e 3 Artigo 13.o Artigo 6.o, n.o 1 e 2 Artigo 14.o, Artigo 7.o, n.os 1 e 2 n.os 1 e 4 Artigo 14.o, Artigo 4.o, PT n.o 3 2.o parágrafo Artigo 15.o Artigo 8.o Artigo 16.o Artigo 9.o o o Artigo 17. Artigo 7. Artigo 18.o Artigo 7.oA o Artigo 19. Artigo 4.o Artigo 20.o Artigo 5.o Jornal Oficial das Comunidades Europeias o o Artigo 21. Artigo 4. B Artigo 22.o Artigo 10.o, n.o 2 Artigo 23.o Artigo 9.oA Artigo 24.o Artigo 10.o, n.o 1 Artigo 25.o Artigo 9.o Artigo 26.o Artigo 5.o o Artigo 27. Artigo 8.o Artigo 28.o, Artigo 9.o, n.o 3 n.o 1 Artigo 28.o, Artigo 9.o, n.o 1 n.o 2 Artigo 28.o, Artigo 9.o, n.o 2 n.o 3 Artigo 28.o. Artigo 9.o, n.o 4 n.o 4 Artigo 29.o Artigo 10.o Artigo 30.o Artigo 11.o Artigo 31.o Artigo 12.o o Artigo 32. Artigo 13.o Artigo 33.o Artigo 14.o, n.o 1 28.11.2001 Artigo 34.o Artigo 14.o, n.os 2 a 4 Artigo 35.o Artigo 15.o  28.11.2001 Artigo 36.o Artigo 15.oA o Artigo 37. Artigo 15.oB Artigo 38.o Artigo 15.oC o Artigo 39. Artigo 14.o, n.o 5 Artigo 40.o Artigo 16.o Artigo 41.o Artigo 17.o PT o Artigo 42. Artigo 18.o Artigo 43.o Artigo 20.o, n.o 1 Artigo 44.o Artigo 20.o, n.o 2 Artigo 45.o Artigo 20.o, n.o 3 Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 46.o Artigo 19.o o Artigo 47. Artigo 19.oA Artigo 48.o Artigo 21.o o Artigo 49. Artigo 23.o Artigo 50.o Artigo 24.o o Artigo 51. , Artigo 22.o, n.os 1 e 2 n.o 1 Artigo 51.o, Artigo 22.o, n.o 3 n.o 2 Artigo 52.o Artigo 25.o Artigo 53.o Artigo 3.o o o o Artigo 54. Artigo 2. , n. 1 Artigo 55.o Artigo 3.o o Artigo 56. Artigo 4.o, n.o 1 Artigo 57.o Artigo 5.o, n.o 2 Artigo 58.o Artigo 6.o Artigo 59.o Artigo 7.o, n.os 1 e 2 Artigo 60.o Artigo 5.o, n.o 1 e artigo 9.o Artigo 61.o Artigo 10.o, n.os 1 a 4 Artigo 62.o Artigo 2.o, n.o 2 e artigo 7.o, L 311/125 n.o 3  L 311/126 Presente directiva 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE Artigo 63.o, Artigo 4.o, n.o 2 n.o 1 Artigo 63.o, Artigo 8.o n.o 2 Artigo 63.o, Artigo 10.o, n.o 3 n.o 5 PT Artigo 64.o Artigo 11.o, n.o 1 Artigo 65.o Artigo 12.o Artigo 66.o Artigo 5.o Artigo 67.o Artigo 6.o, n.o 1 Artigo 68.o Artigo 2.o, n.o 2 Artigo 69.o Artigo 7.o, Jornal Oficial das Comunidades Europeias n.os 2 e 3 Artigo 70.o Artigo 2.o Artigo 71.o Artigo 3.o Artigo 72.o Artigo 4.o Artigo 73.o Artigo 5.o, n.o 1 Artigo 74.o Artigo 5.o, n.o 2 Artigo 75.o Artigo 6.o, n.o 2 Artigo 76.o Artigo 2.o Artigo 77.o Artigo 3.o Artigo 78.o Artigo 4.o, n.o 1 Artigo 79.o Artigo 5.o Artigo 80.o Artigo 6.o Artigo 81.o Artigo 7.o o Artigo 82. Artigo 8.o Artigo 83.o Artigo 9.o Artigo 84.o Artigo 10.o Artigo 85.o Artigo 9.o Artigo 86.o Artigo 1.o, n.os 3 e 4 28.11.2001 Artigo 87.o Artigo 2.o Artigo 88.o Artigo 3.os, n.os 1 a 6  28.11.2001 Artigo 89.o Artigo 4.o Artigo 90.o Artigo 5.o Artigo 91.o Artigo 6.o Artigo 92.o Artigo 7.o Artigo 93.o Artigo 8.o Artigo 94.o Artigo 9.o PT Artigo 95.o Artigo 10.o o Artigo 96. Artigo 11.o Artigo 97.o, Artigo 12.o, n.os 1 a 4 n.os 1 e 2 Artigo 97.o, Artigo 12.o, n.o 5 n.o 4 Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 98.o Artigo 13.o Artigo 99.o Artigo 14.o Artigo 100.o Artigo 6.o, n.o 3 Artigo 101.o Artigo 29.oE Artigo 102.o Artigo 29.oA Artigo 103.o Artigo 29.oC Artigo 104.o Artigo 29.oD Artigo 105.o Artigo 29.oF Artigo 106.o, Artigo 29.oG n.o 1 Artigo 106.o, Artigo 29.oB, n.o 2 2.o parágrafo Artigo 107.o Artigo 29.oH Artigo 108.o Artigo 29.oI Artigo 109.o Artigo 3.o, pontos 1 a 3 Artigo 110.o Artigo 3.o, ponto 4 Artigo 111.o, Artigo 26.o, 1.o n.o 1 e 2.o parágrafos Artigo 111.o, Artigo 4.o, n.o 1 n. 2 L 311/127 Artigo 111.o, Artigo 26.o, n.o 3 3.o parágrafo  L 311/128 Presente directiva 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE Artigo 112.o Artigo 8.o Artigo 27.o Artigo 113.o Artigo 4.o, n.o 2 Artigo 4.o, n.o 2 Artigo 114.o, Artigo 4.o, n.o 3 n.o 1 Artigo 114.o, Artigo 4.o, n.o 3 n.o 2 Artigo 115.o Artigo 4.o, n.o 1 PT Artigo 116.o Artigo 11.o Artigo 117.o Artigo 28.o Artigo 118.o Artigo 29.o Artigo 119.o Artigo 4.o, 1.o parágrafo Artigo 120.o Artigo 2.oA, 1.o parágrafo Artigo 121.o Artigo 2.oB Artigo 37.oA Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 122.o Artigo 30.o Artigo 123.o Artigo 33.o Artigo 124.o Artigo 5.o Artigo 125.o Artigo 12.o Artigo 31.o Artigo 4.o, n.o 2 Artigo 11.o, Artigo 12.o, n.o 2 n.o 3 o o Artigo 126. , Artigo 21. 1.o parágrafo Artigo 126.o, Artigo 32.o 2.o parágrafo Artigo 127.o Artigo 28.oA Artigo 128.o — — — — — — — — — — — Artigo 129.o — — — — — — — — — — — Artigo 130.o — — — — — — — — — — — Anexo I Anexo Anexo II — — — — — — — — — — — Anexo III — — — — — — — — — — — 28.11.2001