Diretiva (UE) 2001/20

L 121/34 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 1.5.2001 DIRECTIVA 2001/20/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO de 4 de Abril de 2001 relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados- -Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO (3) As pessoas incapazes de dar o seu consentimento, juridi- EUROPEIA, camente válido, a um ensaio clínico devem beneficiar de uma protecção especial. Cabe aos Estados-Membros esta- Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia, belecer normas para o efeito. Essas pessoas não poderão e, nomeadamente, o seu artigo 95.o, participar em ensaios clínicos se os mesmos resultados puderem ser obtidos através de ensaios clínicos reali- zados em pessoas capazes de dar o seu consentimento. Tendo em conta a proposta da Comissão (1), Regra geral, essas pessoas apenas deveriam participar em ensaios clínicos quando existam razões fundamentadas Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social (2), que levem a admitir que a administração do medica- mento comporta para o paciente benefícios directos que Deliberando nos termos do artigo 251.o do Tratado (3), superam os riscos. Todavia, no caso das crianças, é necessário levar a cabo ensaios clínicos, a fim de melhorar a terapêutica existente. As crianças repre- Considerando o seguinte: sentam uma população particularmente vulnerável, que apresentam diferenças em relação aos adultos, quer de (1) A Directiva 65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro de desenvolvimento, quer de natureza fisiológica e psicoló- 1965, relativa à aproximação das disposições legislativas, gica, o que torna importante que beneficiem de uma regulamentares e administrativas, respeitantes aos medi- investigação centrada na sua idade e desenvolvimento. camentos (4) dispõe os pedidos de autorização de colo- Os medicamentos destinados às crianças, incluindo as cação de um medicamento no mercado sejam acompa- vacinas, devem ser sujeitos a ensaios científicos antes de nhados por um processo contendo informações e docu- o seu uso ser generalizado. Este objectivo só pode ser mentos relativos aos resultados dos testes e ensaios alcançado se se garantir que os medicamentos susceptí- clínicos efectuados sobre esse produto. A Directiva 75/ veis de revestir um considerável valor clínico para as /318/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa crianças são objecto de um estudo completo. Os ensaios à aproximação das legislações dos Estados-Membros clínicos necessários para este efeito deverão ser reali- respeitantes às normas e protocolos analíticos, tóxico- zados em condições de óptima protecção dos respec- -farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de tivos sujeitos. É, por conseguinte, necessário definir os medicamentos (5) institui regras uniformes quanto à critérios de protecção na realização de ensaios clínicos. constituição desses processos e à respectiva apresen- tação. (4) No caso de outras pessoas incapazes de dar o seu (2) Os princípios de base reconhecidos para a execução de consentimento, nomeadamente as pessoas afectadas de ensaios clínicos no ser humano assentam na protecção demência, os doentes do foro psiquiátrico, etc., a partici- dos direitos do Homem e na dignidade do ser humano pação em ensaios clínicos deverá processar-se numa no que respeita às aplicações da biologia e da medicina, base ainda mais restritiva. Os medicamentos em fase de tal como resultam, designadamente, da versão de 1996 experimentação só poderão ser administrados a todas da Declaração de Helsínquia. A protecção dos partici- essas pessoas se houver razões fundamentadas que pantes nos ensaios clínicos é assegurada por meio de levem a admitir que os benefícios directos para o paci- uma avaliação dos riscos baseada nos resultados dos ente superam os riscos eventuais. Além disso, é neces- testes toxicológicos preliminares a todos os ensaios sário, em tais casos, o consentimento por escrito do clínicos, pelo controlo exercido pelos comités de ética e representante legal do paciente, dado em articulação pelas autoridades competentes dos Estados-Membros, com o médico assistente, antes da participação em qual- bem como pelas normas de protecção dos dados quer ensaio clínico deste tipo. pessoais. (1) JO C 306 de 8.10.1997, p. 9 e JO C 161 de 8.6.1999, p. 5. (5) A noção de representante legal remete para o direito (2) JO C 95 de 30.3.1998, p. 1. (3) Parecer do Parlamento Europeu de 17 de Novembro de 1998 (JO C nacional existente e, consequentemente, poderá incluir 379 de 7.12.1998, p. 27), Posição Comum do Conselho de 20 de pessoas singulares ou colectivas, autoridades e/ou orga- Julho de 2000 (JO C 300 de 20.10.2000, p. 32) e Decisão do nismos previstos pela legislação nacional. Parlamento Europeu de 12 de Dezembro de 2000 (ainda não publi- cada no Jornal Oficial). Decisão do Conselho de 26 de Fevereiro de 2001. ( ) JO 22 de 9.2.1965, p. 1/65. Directiva com a última redacção que 4 lhe foi dada pela Directiva 93/39/CEE do Conselho (JO L 24 de (6) Para garantir da forma mais completa a protecção da 24.8.1993, p. 22). saúde, não serão realizados, na Comunidade nem em ( ) JO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva com a ultima redacção que 5 lhe foi dada pela Directiva 1999/83/CE (JO L 243 de 15.9.1999, países terceiros, ensaios obsoletos ou repetitivos. A p. 9). harmonização dos requisitos técnicos aplicáveis ao 1.5.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 121/35 desenvolvimento de medicamentos deve, portanto, ser (11) Regra geral, a autorização deveria ser implícita, ou seja, prosseguida no âmbito adequado, nomeadamente a na eventualidade de uma posição favorável do Comité de Conferência Internacional de Harmonização. Ética e caso as autoridades competentes não levantassem objecções decorrido um determinado prazo, deveria poder dar-se início aos ensaios clínicos. Em casos excep- (7) Os medicamentos abrangidos pelo âmbito de aplicação cionais que suscitem problemas particularmente da parte A do anexo do Regulamento (CEE) n.o 2309/93 complexos, dever-se-ia, no entanto, exigir uma autori- do Conselho, de 22 de Julho de 1993, que estabelece zação explícita por escrito. procedimentos comunitários de autorização e fiscali- zação de medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dos Medica- (12) Os princípios das boas práticas de fabrico devem ser mentos (1), que inclui os produtos destinados à terapêu- aplicados aos medicamentos experimentais. tica genética e celular, devem obrigatoriamente, para que a Comissão conceda a respectiva autorização de colo- (13) É conveniente prever disposições específicas relativas à cação no mercado, ser objecto de uma avaliação cientí- rotulagem desses medicamentos. fica prévia por parte da Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, a seguir denominada «Agência», com a colaboração do Comité das Especialidades Farmacêu- (14) Os ensaios clínicos de natureza não comercial realizados ticas. No decurso dessa avaliação, o referido comité pode por investigadores sem a participação da indústria requerer informações exaustivas sobre os resultados dos farmacêutica podem revestir-se de grande utilidade para ensaios clínicos com base nos quais é solicitada a autori- os pacientes em causa. A directiva deverá, por isso, zação de colocação no mercado e, portanto, sobre o reflectir a situação particular dos ensaios cuja concepção modo como esses ensaios foram conduzidos, podendo não requer fabrico ou embalagem especiais, se estes esse comité exigir mesmo que o requerente da citada ensaios forem levados a cabo com medicamentos com autorização efectue ensaios clínicos complementares; autorização de comercialização na acepção da Directiva assim sendo, convém prever disposições que permitam 65/65/CEE, produzidos ou importados de acordo com que a Agência disponha de todas as informações rela- as disposições das Directivas 75/319/CEE e 91/356/CEE tivas à condução dos ensaios clínicos de tais medica- e efectuados em pacientes com características iguais às mentos. dos abrangidos pela indicação especificada na referida autorização de comercialização. A rotulagem dos medi- camentos experimentais destinados aos ensaios desta (8) A formulação de um parecer único por cada Estado- natureza deve ser sujeita a disposições simplificadas esta- -Membro interessado diminui o prazo até ao início de belecidas nas orientações que regem as boas práticas um ensaio, sem pôr em risco o bem-estar dos partici- sobre os produtos experimentais e na Directiva 91/ pantes no ensaio, nem excluir a possibilidade de recusa /356/CEE. da sua realização em determinados centros de ensaio. (15) A verificação da conformidade com as boas práticas clínicas e o controlo dos dados, informações e docu- (9) É conveniente que os Estados-Membros em que o ensaio mentos com vista a confirmar se foram correctamente decorre disponham de informações sobre o conteúdo, o produzidos, registados e comunicados são indispensáveis início e o fim do ensaio clínico e que todos os demais para justificar a participação de seres humanos nos Estados-Membros possam dispor dessas mesmas infor- ensaios clínicos. mações. Assim sendo, importa constituir uma base de dados europeia que reúna essas informações, respeitando a regra da confidencialidade. (16) É conveniente que os participantes nos ensaios consintam em que as informações pessoais que lhes dizem respeito sejam examinadas, durante as inspecções, (10) Os ensaios clínicos constituem uma operação complexa, pelas autoridades competentes e pessoas devidamente em geral com duração superior a um ou mais anos, autorizadas, entendendo-se que essas informações envolvendo na maioria dos casos numerosos agentes e pessoais serão tratadas de modo estritamente confiden- vários centros de ensaio, repartidos amiúde por vários cial e não serão tornadas públicas. Estados-Membros. As práticas actuais dos Estados- -Membros divergem significativamente em relação às modalidades de início e de condução dos ensaios (17) A presente directiva é aplicável sem prejuízo da Direc- clínicos e ao grau muito variável de requisitos para a sua tiva 95/46/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de realização e, sendo assim, daí resultam atrasos e compli- 24 de Outubro de 1995, relativa à protecção das pessoas cações prejudiciais à sua condução efectiva no território singulares no que diz respeito ao tratamento de dados comunitário. Afigura-se, portanto, necessário simplificar pessoais e à livre circulação desses dados (2). e harmonizar as disposições administrativas relativas a esses ensaios, através do estabelecimento de um procedi- mento claro e transparente e da criação de condições (18) É igualmente necessário prever a vigilância dos efeitos propícias à coordenação eficaz desses ensaios clínicos indesejáveis decorrentes dos ensaios clínicos, através de por parte das instâncias comunitárias envolvidas. procedimentos comunitários de vigilância (farmacovigi- lância), a fim de garantir o termo imediato dos ensaios clínicos que envolvam um grau de risco inaceitável. (1) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Regulamento com a última redacção que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 649/98 da Comissão (JO L 88 de 24.3.1998, p. 7). (2) JO L 281 de 23.11.1995, p. 31. L 121/36 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 1.5.2001 (19) É conveniente aprovar as medidas necessárias à execução Incluem-se os ensaios clínicos realizados num ou mais da presente directiva de acordo com a Decisão 1999/ centros de ensaio, quer num, quer em vários Estados- /468/CE do Conselho, de 28 de Junho de 1999, que fixa -Membros; as regras de exercício das competências de execução atribuídas à Comissão (1), b) «Ensaio clínico multicêntrico»: um ensaio clínico realizado de acordo com um único protocolo, em centros diferentes e, portanto, por diversos investigadores, podendo os centros de ensaio situar-se num único Estado-Membro, em ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA: vários Estados-Membros e/ou em Estados-Membros e em países terceiros; Artigo 1.o c) «Ensaio sem intervenção»: estudo no âmbito do qual o ou Âmbito de aplicação os medicamentos são receitados da forma habitual, de acordo com as condições previstas na autorização de colo- cação no mercado. A sujeição do paciente a determinada 1. A presente directiva estabelece disposições específicas estratégia terapêutica não é previamente fixada por um relativas à realização de ensaios clínicos, incluindo os ensaios protocolo de ensaio, antes depende da prática corrente e a multicêntricos, efectuados em seres humanos com utilização decisão de receitar o medicamento está claramente disso- dos medicamentos definidos no artigo 1.o da Directiva 65/ ciada da decisão de incluir ou não o paciente no estudo. /65/CEE, no que se refere à aplicação de boas práticas clínicas. Não deverá ser aplicado aos pacientes qualquer outro A presente directiva não é aplicável aos ensaios sem inter- procedimento complementar de diagnóstico ou de vigi- venção. lância e serão utilizados métodos epidemiológicos para analisar os dados recolhidos; 2. As boas práticas clínicas constituem um conjunto de requisitos de qualidade, em termos éticos e científicos, reconhe- cidos a nível internacional, que devem ser respeitados na plani- d) «Medicamento experimental»: princípio activo sob forma ficação, na execução, no registo e na notificação dos ensaios farmacêutica ou de placebo, experimentado ou utilizado clínicos que envolvam a participação de seres humanos. A como referência num ensaio clínico, incluindo os produtos observância dessas boas práticas constitui uma garantia de que beneficiem já de autorização de colocação no mercado, protecção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos partici- mas sejam utilizados ou formulados (apresentação ou pantes nos ensaios clínicos, bem como da credibilidade desses embalagem) de modo diferente do autorizado, ou utilizados ensaios. para uma indicação não autorizada ou destinada a obter informações mais amplas sobre a forma autorizada; 3. Os princípios das boas práticas clínicas e as linhas direc- trizes pormenorizadas conformes com esses princípios serão adoptados e, se necessário, revistos, para ter em conta o e) «Promotor»: a pessoa, empresa, instituto ou organismo progresso científico e técnico, nos termos do procedimento responsável pelo lançamento, gestão e/ou financiamento de previsto no n.o 2 do artigo 21.o um ensaio clínico; A Comissão publicará essas linhas directrizes pormenorizadas. f) «Investigador»: um médico ou uma pessoa que exerça uma 4. Todos os ensaios clínicos, incluindo os estudos de biodis- profissão aceite no Estado-Membro para realizar investiga- ponibilidade e de bioequivalência, devem ser concebidos, reali- ções devido às suas habilitações científicas e à experiência zados e notificados de acordo com os princípios das boas que o tratamento de pacientes requer. O investigador é a práticas clínicas. pessoa responsável pela condução do ensaio clínico no centro de ensaio. Se um ensaio for executado por uma equipa, o investigador é o responsável pela equipa e pode ser denominado investigador principal; Artigo 2.o Definições g) «Brochura para o investigador»: a compilação dos dados clínicos e não clínicos relativos ao ou aos medicamentos Para efeitos da presente directiva, entende-se por: experimentais, pertinentes para o estudo desse(s) medica- mento(s) no ser humano; a) «Ensaio clínico»: qualquer investigação conduzida no ser humano, destinada a descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos e/ou os outros efeitos farmacodi- h) «Protocolo»: o documento que descreve o ou os objectivos, nâmicos de um ou mais medicamentos experimentais, e/ou a concepção, o método, os aspectos estatísticos e a organi- a identificar os efeitos indesejáveis de um ou mais medica- zação de um ensaio. O termo «protocolo» abrange o proto- mentos experimentais, e/ou a analisar a absorção, a distri- colo, as suas versões sucessivas e as suas modificações; buição, o metabolismo e a eliminação de um ou mais medicamentos experimentais, a fim de apurar a respectiva inocuidade e/ou eficácia. i) «Participante»: a pessoa que participa no ensaio clínico, quer como receptor do medicamento experimental, quer (1) JO L 184 de 17.7.1999, p. 23. para efeitos de controlo; 1.5.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 121/37 j) «Consentimento esclarecido»: a decisão, obrigatoriamente Artigo 3.o por escrito, datada e assinada, de a pessoa participar num ensaio clínico, expressa livremente, após ter sido devida- Protecção dos participantes nos ensaios clínicos mente informada sobre a natureza, o alcance, as conse- quências e os riscos e ter recebido documentação adequada, por uma pessoa com capacidade para dar o seu consenti- 1. A presente directiva é aplicável sem prejuízo das medidas mento ou, se se tratar de uma pessoa que não esteja em nacionais relativas à protecção dos participantes em ensaios condições de o fazer, pelo seu representante legal; se a clínicos, desde que essas disposições tenham um alcance mais pessoa em causa não puder escrever, poderá excepcional- vasto que as da presente directiva e desde que sejam conformes mente dar o seu consentimento oral na presença de, no com os procedimentos e prazos previstos nesta última. Os mínimo, uma testemunha, como previsto na legislação Estados-Membros adoptarão, se ainda não o tiverem feito, nacional; normas detalhadas destinadas a proteger contra abusos as pessoas incapazes de darem o seu consentimento esclarecido. k) «Comité de Ética»: o organismo independente de um 2. Os ensaios clínicos só podem ser realizados se, designada- Estado-Membro, constituído por profissionais da saúde e mente: por membros não médicos, incumbido de assegurar a a) Tiverem sido avaliados os riscos e inconvenientes previsíveis protecção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos por comparação com o benefício individual para a pessoa participantes nos ensaios e de tranquilizar o público a este participante no ensaio e para outros pacientes, actuais ou respeito, nomeadamente formulando um parecer sobre o futuros. Um ensaio clínico só pode ter início se um Comité protocolo do ensaio, a aptidão dos investigadores e a de Ética e/ou a autoridade competente chegar à conclusão adequação das instalações, bem como sobre os métodos e de que os benefícios esperados, tanto terapêuticos como em documentos a utilizar para informar os participantes nos matéria de saúde pública, justificam os riscos, e só poderá ensaios, a fim de obter o seu consentimento esclarecido; prosseguir se a observância deste requisito for objecto de supervisão permanente; l) «Inspecção»: a actividade exercida por uma autoridade b) O sujeito participante no ensaio — ou, quando esta pessoa competente e que consiste em proceder à análise oficial dos não for capaz de dar o seu consentimento esclarecido, o seu documentos, instalações, registos, sistemas de garantia de representante legal — tiver tido a possibilidade, no âmbito qualidade e quaisquer outros elementos que, na opinião da de uma entrevista prévia com o investigador ou com um autoridade competente, estejam relacionados com o ensaio membro da equipa de investigação, de compreender os clínico e que podem encontrar-se no centro de ensaio, nas objectivos do ensaio, os seus riscos e inconvenientes, bem instalações do promotor e/ou do organismo de investi- como as condições em que será realizado. O participante gação sub-contratante, ou em qualquer outro estabeleci- tiver, além disso, sido informado do direito que lhe assiste mento que a autoridade competente considere necessário de se retirar dos ensaios a qualquer momento; inspeccionar; c) Estiver assegurado o direito do participante ao respeito da sua integridade física e mental, bem como o seu direito à privacidade, e à protecção dos dados que lhes dizem m) «Acontecimento adverso»: qualquer manifestação nociva respeito segundo as modalidades previstas na Directiva 95/ registada num doente ou num participante num ensaio /46/CE; clínico tratado por um medicamento, e que não está neces- sariamente ligada a esse tratamento; d) O sujeito participante no ensaio ou, quando esta pessoa não for capaz de dar o seu consentimento esclarecido, o seu representante legal tiver dado a sua autorização por escrito, após ter sido informado sobre a natureza, o alcance, as n) «Efeito adverso»: qualquer reacção nociva e não desejada a consequências e os riscos do ensaio clínico. Se a pessoa em um medicamento experimental, qualquer que seja a dose causa não puder escrever, poderá, em casos excepcionais administrada; previstos pela legislação nacional, dar o seu consentimento oral, na presença de, no mínimo, uma testemunha; o) «Acontecimento adverso grave ou efeito adverso grave»: o e) Os participantes puderem, a todo o tempo e sem que daí episódio adverso que, qualquer que seja a dose adminis- decorra qualquer prejuízo, retirar-se do ensaio clínico, trada, provoque a morte, ponha em perigo a vida do através da revogação do seu consentimento esclarecido. participante, requeira a hospitalização ou o prolongamento da hospitalização, provoque uma deficiência ou uma inca- f) Existirem disposições relativas a um seguro ou indemni- pacidade importantes ou duradouras, ou ainda se traduza zação que cubra a responsabilidade do investigador e do numa anomalia ou numa malformação congénitas; promotor. 3. Os cuidados médicos dispensados aos participantes e as p) «Efeito adverso imprevisto»: o efeito adverso cuja natureza decisões médicas tomadas em relação a eles forem da responsa- ou gravidade não esteja de acordo com as informações bilidade de um médico devidamente qualificado ou, se for o relativas ao produto (por exemplo, a brochura do investi- caso, de um dentista qualificado. gador para um produto experimental não autorizado ou, no caso de um produto autorizado, na nota informativa 4. O participante dispuser de um ponto de contacto, junto anexa ao resumo das características do produto). do qual possa obter informações mais detalhadas. L 121/38 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 1.5.2001 Artigo 4.o a) Tiver sido obtido o consentimento esclarecido do represen- tante legal. O consentimento deverá reflectir a vontade Ensaios clínicos em menores presumível do participante e poderá ser revogado a qual- quer momento, sem detrimento para este último; Em complemento de quaisquer outras restrições relevantes, um b) A pessoa sem capacidade para dar o seu consentimento ensaio clínico apenas pode ser realizado em menores, se: legal esclarecido tiver recebido informações adequadas em função da sua capacidade de compreensão sobre o ensaio e a) Tiver sido obtido o consentimento esclarecido dos pais ou os respectivos riscos e benefícios; do representante legal. O consentimento deverá reflectir a vontade presumível do menor e poderá ser revogado a c) O desejo explícito de um participante capaz de formar uma qualquer momento, sem detrimento para este último; opinião e de avaliar essas informações de se recusar a participar ou de se retirar do ensaio clínico a qualquer b) O menor tiver recebido, por parte de pessoal qualificado do momento, for analisado pelo investigador ou, se for esse o ponto de vista pedagógico, informações adequadas à sua caso, pelo investigador principal; capacidade de compreensão sobre o ensaio e os respectivos riscos e benefícios; d) Não forem concedidos quaisquer incentivos nem benefícios financeiros além de uma compensação; c) O desejo explícito de um menor, capaz de formar uma opinião e avaliar as informações, de se recusar a participar e) A investigação for essencial para validar dados obtidos em no ensaio clínico ou de se retirar dele a qualquer momento ensaios clínicos realizados em pessoas capazes de dar o seu for tido em conta pelo investigador ou, se for esse o caso, consentimento esclarecido ou através de outros métodos de pelo investigador principal; investigação e estiver directamente relacionada com uma situação clínica de perigo de vida ou de debilidade de que d) Não forem concedidos quaisquer incentivos ou benefícios sofra o adulto incapaz em causa; financeiros além de uma compensação; f) Os ensaios clínicos tiverem sido concebidos para minimizar e) O ensaio clínico comportar benefícios directos para o grupo a dor, o mal-estar, o medo e qualquer outro previsível risco de pacientes e apenas quando a investigação for essencial relacionado com a doença e com o grau de desenvolvi- para validar dados obtidos em ensaios clínicos realizados mento; tanto o limiar do risco como o grau de perturbação em pessoas capazes de dar o seu consentimento esclarecido serão objecto de uma definição específica e de um reexame ou através de outros métodos de investigação. Além disso, a permanente; investigação deve ter uma relação directa com uma condição clínica de que sofra o menor em causa ou ser de g) O protocolo tiver sido aprovado por um Comité de Ética natureza tal que apenas pode ser realizada em menores; dotado de competência específica no domínio da doença e da população em causa ou após o respectivo aconselha- f) Forem respeitadas as orientações científicas pertinentes da mento em questões clínicas, éticas e psicossociais ligadas à Agência; doença e à população em causa; g) Os ensaios clínicos tiverem sido concebidos para minimizar h) Os interesses dos pacientes prevalecerem sempre sobre os a dor, o mal-estar, o medo e qualquer outro previsível risco interesses da ciência e da sociedade; e relacionado com a doença e com o grau de desenvolvi- i) Existir a legítima expectativa de que a administração do mento. Tanto o limiar do risco como o grau de perturbação medicamento em fase de experimentação comporte para o devem ser objecto de uma definição específica e de uma paciente benefícios que supere ou quaisquer riscos ou não supervisão permanente; implique risco algum. h) O protocolo tiver sido aprovado por um Comité de Ética dotado de competência em matéria de pediatria ou após consulta sobre as questões clínicas, éticas e psicossociais da Artigo 6.o pediatria; e Comité de Ética i) Os interesses dos pacientes prevalecerem sempre sobre os interesses da ciência e da sociedade. 1. Com vista à realização dos ensaios clínicos, os Estados- -Membros tomarão as medidas necessárias à criação e ao funcionamento de Comités de Ética. Artigo 5.o 2. O Comité de Ética deve emitir o seu parecer antes do início de todos os ensaios clínicos em relação aos quais esse Ensaios clínicos em adultos incapazes de darem o seu parecer lhe tenha sido solicitado. consentimento esclarecido 3. O Comité de Ética formulará o seu parecer tendo em No caso de outras pessoas que não possam dar o seu consenti- conta, nomeadamente, os seguintes elementos: mento legal esclarecido, aplicam-se todos os requisitos rele- vantes enumerados para as pessoas capazes de dar o tal a) A pertinência do ensaio clínico e da sua concepção; consentimento. Em complemento destes requisitos, a partici- pação em ensaios clínicos de adultos incapazes que, antes do b) O carácter satisfatório da avaliação dos benefícios e riscos início da sua incapacidade, não tenham dado nem recusado o previsíveis, feita nos termos da alínea a) do n.o 2 do artigo seu consentimento esclarecido só será possível se: 3.o, e o bem fundado das conclusões; 1.5.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 121/39 c) O protocolo; Artigo 7.o d) A aptidão do investigador e dos seus colaboradores; Parecer único e) A brochura do investigador; No que respeita aos ensaios clínicos multicêntricos limitados ao território de um só Estado-Membro, os Estados-Membros f) A qualidade das instalações; devem definir um procedimento que preveja, qualquer que seja o número de Comités de Ética, a formulação de um parecer único para esse Estado-Membro. g) A adequação e o carácter exaustivo das informações escritas a fornecer, bem como o processo a seguir para obter o No caso de ensaios clínicos multicêntricos efectuados em vários consentimento esclarecido e a justificação para a investi- Estados-Membros simultaneamente, haverá tantos pareceres gação em pessoas incapazes de dar um consentimento escla- únicos de Comités de Ética, quantos os Estados-Membros recido no que diz respeito às restrições específicas estabele- envolvidos nesse ensaio clínico. cidas no artigo 3.o; h) As disposições previstas com vista à reparação e indemni- Artigo 8.o zação por danos ou por morte, imputáveis ao ensaio clínico; Indicações pormenorizadas i) Todos os seguros ou indemnizações que cubram a respon- A Comissão, em consulta com os Estados-Membros e as partes sabilidade do investigador e do promotor; interessadas, formulará e publicará indicações pormenorizadas sobre a apresentação do pedido e a documentação a apresentar j) Os montantes e as modalidades de retribuição ou indemni- para solicitar o parecer do Comité de Ética, nomeadamente no zação eventuais dos investigadores e dos participantes nos que respeita à informação comunicada aos participantes, e às ensaios clínicos e os elementos pertinentes de todo o garantias adequadas para assegurar a protecção dos dados contrato previsto entre o promotor e o centro; pessoais. k) As modalidades de recrutamento dos participantes. Artigo 9.o 4. Sem prejuízo do disposto no presente artigo, um Estado- -Membro pode decidir encarregar a autoridade competente que Início de um ensaio clínico tenha designado para efeitos do artigo 9.o de analisar os elementos previstos nas alíneas h), i) e j) do n.o 3 do presente 1. Os Estados-Membros tomarão as medidas necessárias artigo e emitir um parecer a esse respeito. para que o início de um ensaio clínico se efectue de acordo com o procedimento previsto no presente artigo. Quando um Estado-Membro invocar a presente disposição O promotor apenas pode iniciar um ensaio clínico após informará do facto a Comissão, os outros Estados-Membros e a emissão de um parecer favorável por parte do Comité de Ética Agência. e desde que a autoridade competente do Estado-Membro em questão não tenham feito saber ao promotor que tem objec- ções fundamentadas. Os processos destinados à tomada dessas 5. O Comité de Ética dispõe de um prazo máximo de 60 decisões podem decorrer paralelamente ou não, consoante o dias, a contar da data de recepção do pedido, formulado em desejo do promotor. boa e devida forma, para comunicar o seu parecer fundamen- tado ao requerente e à autoridade competente do Estado- 2. Antes do início de um ensaio clínico, o promotor deve -Membro interessado. apresentar à autoridade competente do Estado-Membro em que prevê conduzir esse ensaio, um pedido de autorização em boa 6. Durante o período de análise do pedido de parecer, o e devida forma. Comité de Ética apenas pode formular um único pedido de informações complementares das informações já fornecidas 3. Se a autoridade competente do Estado-Membro fizer pelo requerente. O prazo previsto no n.o 5 fica suspenso até à saber ao promotor que tem objecções fundamentadas, este recepção das informações complementares. pode alterar, uma única vez, o conteúdo do pedido a que se refere o n.o 2, por forma a atender às objecções que lhe tenham sido comunicadas. Se o promotor não modificar o referido 7. Não pode ser concedida qualquer prorrogação do prazo pedido em conformidade, considera-se que este foi rejeitado e o de 60 dias previsto no n.o 5, salvo tratando-se de ensaios que ensaio clínico não poderá dar-se início ao ensaio clínico. impliquem medicamentos de terapia genética e de terapia celular somática e todos os medicamentos contenham orga- 4. A análise de um pedido de autorização em boa e devida nismos geneticamente modificados. Neste caso, poderá ser forma pela autoridade competente a que se refere o n.o 2 deve concedida uma prorrogação de, no máximo, 30 dias. Para estes ser concluída o mais rapidamente possível e não ultrapassará produtos, este prazo de 90 dias poderá ser prorrogado por 60 dias. Os Estados-Membros podem impor um prazo inferior mais 90 dias no caso de consulta a um grupo ou comité, de a 60 dias, no âmbito da sua área de competência, se tal estiver acordo com a regulamentação e os procedimentos do Estados- de acordo com a prática habitual. A autoridade competente -Membros interessados. Em relação à terapia celular xenogené- pode no entanto notificar o promotor de que não tem qualquer tica, não existe qualquer limitação de prazo. objecção ao ensaio antes do fim deste período. L 121/40 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 1.5.2001 Não pode ser concedida qualquer nova prorrogação do prazo a) Após o início do ensaio clínico, o promotor pode introduzir referido no parágrafo anterior, salvo tratando-se de ensaios que modificações no protocolo. Se estas forem substanciais e de impliquem os medicamentos especificados no n.o 6. Neste caso, molde a terem incidências na segurança dos participantes será concedida uma prorrogação de, no máximo, 30 dias. Para ou a alterar a interpretação das provas científicas em que estes produtos, este período de 90 dias poderá ser prorrogado assenta a realização do ensaio, ou se forem significativas de por mais 90 dias no caso de consulta de um grupo ou comité qualquer outro ponto de vista, o promotor deve notificar os de acordo com a regulamentação e os procedimentos do motivos e o teor dessas alterações às autoridades compe- Estado-Membro interessado. Em relação à terapia celular xeno- tentes do ou dos Estados-Membros interessados e informar genética, não existe qualquer limitação de prazo. do facto o ou os Comités de Ética envolvidos, nos termos dos artigos 6.o e 9.o 5. Sem prejuízo do disposto no n.o 6, podem no entanto ser sujeitos a autorização escrita, prévia ao seu início, os Com base nos elementos referidos no n.o 3 do artigo 6.o e ensaios clínicos de medicamentos que não tenham autorização nos termos do artigo 7.o, o Comité de Ética emitirá um de colocação no mercado, na acepção da Directiva 65/65/CEE, parecer no prazo máximo de 35 dias, a contar da data de e venham referidos na parte A do anexo do Regulamento (CEE) recepção da proposta de modificação em boa e devida n.o 2309/93, bem como quaisquer outros medicamentos que forma. Se esse parecer for desfavorável, o promotor não correspondam a características especiais, tais como medica- pode proceder à alteração do protocolo. mentos cujos ingredientes activos sejam produtos biológicos de origem humana ou animal ou que contenham componentes biológicos de origem humana ou animal ou cuja produção Se o parecer do Comité de Ética for favorável e se as requeira esses componentes. autoridades competentes dos Estados-Membros não tiverem emitido objecções fundamentadas sobre essas alterações 6. Ficam sujeitos a autorização por escrito prévia ao seu substanciais, o promotor prosseguirá a condução do ensaio início, os ensaios clínicos que impliquem medicamentos de clínico, seguindo o protocolo alterado. Caso contrário, o terapia genética, de terapia celular somática, incluindo de promotor tomará essas objecções em conta e adaptará o terapia celular xenogenética, bem como todos os medica- protocolo conformidade, ou então retirará a sua proposta mentos que contenham organismos geneticamente modifi- de alteração; cados. Não podem ser realizados quaisquer ensaios de terapêu- tica génica que dêem origem a modificações na identidade b) Sem prejuízo do disposto na alínea a) e de acordo com as genética germinal do sujeito. circunstâncias, nomeadamente a superveniência de qualquer facto novo relacionado com o desenrolar do ensaio ou com 7. Essa autorização é concedida sem prejuízo da eventual o desenvolvimento do medicamento experimental, quando aplicação da Directiva 90/219/CEE, de 23 de Abril de 1990, esse facto novo seja susceptível de atingir a segurança dos relativa à utilização confinada de microrganismos genetica- participantes no ensaio, o promotor e o investigador mente modificados (1) e da Directiva 90/220/CEE, de 23 de tomarão as medidas urgentes de segurança adequadas, a fim Abril de 1990, relativa à libertação deliberada no ambiente de de proteger os participantes contra um risco imediato. O organismos geneticamente modificados (2). promotor informará, sem demora, as autoridades compe- tentes destes novos efeitos e das medidas tomadas e garan- 8. A Comissão, em consulta com os Estados-Membros, tirá que o Comité de Ética é simultaneamente informado; formulará e publicará indicações pormenorizadas relativas: a) À apresentação e ao conteúdo do pedido referido no n.o 2, c) No prazo de 90 dias após a conclusão de um ensaio clínico, bem como à documentação a apresentar em apoio do o promotor avisará as autoridades competentes do ou dos pedido, relativa à qualidade e ao fabrico do medicamento Estados-Membros interessados, bem como o Comité de experimental, aos testes toxicológicos e farmacológicos, ao Ética, de que o ensaio clínico terminou. Se a conclusão do protocolo e às informações clínicas relativas ao medica- ensaio clínico dever ser antecipada, este prazo é reduzido mento experimental, nomeadamente a brochura para o para 15 dias, devendo os motivos ser claramente expostos. investigador; b) À apresentação e ao conteúdo da proposta de alteração referida na alínea a) do artigo 8.o, relativa às alterações substanciais introduzidas no protocolo; Artigo 11.o c) À declaração de conclusão do ensaio clínico. Intercâmbio de informações Artigo 10.o 1. Os Estados-Membros em cujo território o ensaio clínico Condução dos ensaios clínicos se tenha efectuado devem introduzir numa base de dados europeia, acessível unicamente às autoridades competentes dos A condução de um ensaio clínico pode ser alterada de acordo Estados-Membros, à Agência e à Comissão: com as modalidades seguintes: a) Dados extraídos do pedido de autorização referido no n.o 2 (1) JO L 117 de 8.5.1990, p. 1. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 98/81/CE (JO L 330 de 5.12.1998, do artigo 9.o; p. 13). ( ) JO L 117 de 8.5.1990, p. 15. Directiva com a última redacção que 2 lhe foi dada pela Directiva 97/35/CE da Comissão (JO L 169 de b) Eventuais alterações a esse pedido nos termos do n.o 3 do 27.6.1997, p. 72). artigo 9.o; 1.5.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 121/41 c) Eventuais alterações ao protocolo nos termos da alínea a) do zação. Para obter esta autorização, o requerente, assim como, artigo 10.o; posteriormente, o titular, devem satisfazer exigências pelo menos equivalentes às que serão definidas de acordo com o d) O parecer favorável do Comité de Ética; procedimento previsto no n.o 2 do artigo 21.o e) A declaração de conclusão do ensaio clínico; 2. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- f) A menção das inspecções realizadas sobre a conformidade rias para que o titular da autorização prevista no n.o 1 com as boas práticas clínicas. disponha permanente e continuamente de, pelo menos, uma pessoa qualificada que obedeça às condições previstas no artigo 2. Mediante pedido fundamentado de um Estado-Membro, 23.o da Segunda Directiva 75/319/CEE do Conselho, de 20 de da Agência ou da Comissão, a autoridade competente a que Maio de 1975, relativa à aproximação das disposições legisla- tiver sido enviado o pedido de autorização deve fornecer todas tivas, regulamentares e administrativas respeitantes aos medica- as informações complementares sobre o ensaio clínico em mentos (1), responsável nomeadamente pela execução das obri- questão, além das que já constem da base de dados europeia. gações especificadas no n.o 3 do presente artigo. 3. A Comissão, em consulta com os Estados-Membros, deve 3. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- formular e publicar directrizes pormenorizadas sobre os dados rias para que a pessoa qualificada referida no artigo 21.o da a incluir na base de dados europeia cujo funcionamento asse- Directiva 75/319/CEE, sem prejuízo das suas relações com o gura, com o apoio da Agência, bem como sobre os métodos de fabricante ou o importador, tenha a responsabilidade, no intercâmbio desses dados a utilizar por via electrónica. Essas âmbito dos procedimentos previstos no artigo 25.o da citada directrizes pormenorizadas devem ser elaboradas respeitando directiva, de zelar por que: estritamente a confidencialidade dos dados. a) No caso de medicamentos experimentais fabricados no Estado-Membro em causa, cada lote de medicamentos tenha Artigo 12.o sido fabricado e controlado de acordo com os requisitos da Directiva 91/356/CEE da Comissão, de 13 de Junho de Suspensão do ensaio ou infracções 1991, que estabelece os princípios e directrizes das boas práticas de fabrico de medicamentos para uso humano (2), com o processo de especificação do produto e com a infor- 1. Se um Estado-Membro tiver razões objectivas para consi- mação notificada nos termos do n.o 2 do artigo 9.o da derar que as condições do pedido de autorização referido no presente directiva; n.o 2 do artigo 9.o deixaram de estar preenchidas, ou dispuser de informações que suscitem dúvidas quanto à segurança ou ao fundamento científico do ensaio clínico, esse Estado-Membro b) No caso de medicamentos experimentais fabricados num pode suspender ou proibir o ensaio clínico em questão, comu- país terceiro, cada lote de fabrico tenha sido fabricado e nicando essa decisão ao promotor. controlado de acordo com as normas de boas práticas de fabrico, pelo menos equivalentes às previstas na Directiva 91/356/CEE da Comissão, de acordo com o processo de Antes de tomar a sua decisão, o Estado-Membro solicitará — especificação do produto, e que cada lote de fabrico tenha salvo em caso de risco iminente — o parecer do promotor e/ou sido controlado de acordo com a informação notificada nos do investigador, que deve ser fornecido no prazo de uma termos do n.o 2 do artigo 9.o da presente directiva; semana. c) No caso de medicamentos experimentais que sejam medica- Nesse caso, a autoridade competente em questão deve informar mentos de comparação provenientes de países terceiros e imediatamente as restantes autoridades competentes, o Comité que tenham uma autorização de colocação no mercado, de Ética interessado, a Agência e a Comissão da sua decisão de quando não puder ser obtida a documentação que ateste suspensão ou proibição, bem como as razões que a motivarem. que cada lote de fabrico foi fabricado segundo normas de boas práticas de fabrico pelo menos equivalentes às atrás 2. Se uma autoridade competente tiver motivos objectivos referidas, que cada lote de fabrico foi objecto de todas as para considerar que o promotor ou o investigador, ou qualquer análises, ensaios ou verificações pertinentes e necessários outro interveniente no ensaio, deixaram de observar as obriga- para confirmar a sua qualidade de acordo com a informação ções que lhe incumbem, deve informá-los imediatamente desse notificada nos termos do n.o 2 do artigo 9.o da presente facto e expor-lhes o plano de acção que deverão aplicar para directiva. remediar a essa situação. A autoridade competente em questão deve comunicar imediatamente esse plano ao Comité de Ética, às restantes autoridades competentes e à Comissão. As indicações pormenorizadas relativas aos elementos a tomar em conta na avaliação dos produtos tendo em vista a sua libertação na Comunidade são elaboradas segundo as orienta- ções das boas práticas de fabrico, e nomeadamente o seu anexo Artigo 13.o 13. Estas indicações serão adoptadas segundo o procedimento previsto no n.o 2 do artigo 21.o da presente directiva e publi- Fabrico e importação de medicamentos experimentais cadas nos termos do artigo 19.o A da Directiva 75/319/CEE. 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas (1) JO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 93/39/CE (JO L 214 de 24.8.1993, adequadas para que o fabrico e a importação de medicamentos p. 22). experimentais sejam condicionados à posse de uma autori- ( ) JO L 193 de 17.7.1991, p. 30. 2 L 121/42 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 1.5.2001 Se as alíneas a), b) ou c) forem observadas, os medicamentos tado o ensaio clínico, nomeadamente: o ou os sítios em que ele experimentais serão dispensados dos controlos posteriores se desenrola, o sítio de fabrico do medicamento experimental, quando forem importados noutro Estado-Membro acompa- todos os laboratórios de análises utilizados para o ensaio nhados dos certificados de libertação dos lotes, assinados pela clínico e/ou as instalações do promotor. pessoa qualificada. As inspecções serão asseguradas pela entidade competente do 4. Em todos os casos, a pessoa qualificada deve atestar, num Estado-Membro envolvido, que delas informa a Agência. Serão livro de registo ou num documento equivalente, que cada lote efectuadas em nome da Comunidade e os resultados serão de fabrico obedece ao disposto no presente artigo. O referido reconhecidos por todos os restantes Estados-Membros. A coor- livro de registo ou documento equivalente deve ser actualizado denação de tais inspecções é assegurada pela Agência, no à medida que as operações sejam efectuadas e colocado à âmbito das suas competências previstas no Regulamento (CEE) disposição dos agentes da autoridade competente durante um n.o 2309/93. Nessa matéria, um Estado-Membro pode solicitar período especificado nas disposições dos Estados-Membros em assistência a outro Estado-Membro. causa. Esse período não será, em qualquer caso, inferior a 5 anos. 2. Na sequência da inspecção, será elaborado um relatório de inspecção. Salvaguardando embora os aspectos confiden- 5. Qualquer pessoa que, à data do início de aplicação da ciais, esse relatório deve ser mantido à disposição do promotor. presente directiva iniciar, no Estado-Membro em que exerce a Pode ser facultado aos outros Estados-Membros, ao Comité de sua actividade, as actividades da pessoa qualificada referida no Ética, bem como à Agência, mediante pedido fundamentado. artigo 21.o da Directiva 75/319/CEE no que diz respeito aos medicamentos experimentais, sem todavia preencher as condi- ções previstas nos seus artigos 23.o e 24.o, está autorizada a 3. A Comissão pode, a pedido da Agência, no âmbito das prosseguir tais actividades no Estado-Membro em questão. suas competências previstas no Regulamento (CEE) n.o 2309/ /93, ou de um Estado-Membro envolvido, e após consulta aos Estados-Membros envolvidos, requer uma nova inspecção, caso a verificação da conformidade das disposições da presente Artigo 14.o directiva evidencie diferenças entre os Estados-Membros. Rotulagem 4. Sob reserva de eventuais acordos celebrados entre a Comunidade e países terceiros, a Comissão, mediante pedido As informações que devem figurar, pelo menos na ou nas fundamentado de um Estado-Membro, ou por sua própria línguas oficiais do Estado-Membro, na embalagem exterior dos iniciativa, ou um Estado-Membro, podem propor a inspecção medicamentos experimentais ou, se esta não existir, no acondi- do centro de ensaio e/ou das instalações do promotor e/ou do cionamento primário, serão publicadas pela Comissão no guia fabricante estabelecidos num país terceiro. Esta inspecção deve das boas práticas de fabrico dos medicamentos experimentais, ser efectuada por inspectores da Comunidade, devidamente aprovado nos termos do artigo 19.oA da Directiva 75/319/CEE. qualificados. Além disso, estas orientações devem estabelecer disposições 5. As directrizes pormenorizadas relativas à documentação adaptadas relacionadas com a rotulagem de medicamentos sobre o ensaio clínico, que constitui o processo permanente do experimentais destinados a ensaios clínicos com as seguintes ensaio, os métodos de arquivo, a qualificação dos inspectores e características: os procedimentos de inspecção destinadas a verificar a confor- midade do ensaio clínico em questão com a presente directiva — a concepção do ensaio não requerer um fabrico ou emba- serão aprovadas e revistas nos termos do procedimento lagem particular; previsto no n.o 2 do artigo 21.o — o ensaio deve ser levado a cabo com medicamentos experi- mentais que tenham, nos Estados-Membros implicados pelo estudo, uma autorização de comercialização na acepção da Directiva 65/65/CEE e tenham sido fabricados ou impor- Artigo 16.o tados de acordo com as disposições da Directiva 75/ /319/CEE; Notificação de acontecimentos indesejáveis — os pacientes que participam no ensaio terem as mesmas características que os abrangidos pela indicação especificada na autorização acima mencionada. 1. O investigador deve notificar imediatamente ao promotor todos os acontecimentos indesejáveis graves, excepto os que se encontrem recenseados no protocolo ou na brochura do inves- tigador como não carecendo de notificação imediata. A notifi- Artigo 15.o cação imediata será seguida de relatórios escritos pormenori- zados. Na notificação e nos relatórios posteriores os partici- Verificação da conformidade com as boas práticas clínicas pantes serão identificados por meio de um número de código. e de fabrico dos medicamentos experimentais 2. Os acontecimentos indesejáveis e/ou resultados de análise 1. Tendo em vista verificar a observância das disposições anormais definidos no protocolo como determinantes para as relativas às boas práticas clínicas e às boas práticas de fabrico, avaliações de segurança serão notificados ao promotor, de os Estados-Membros designarão, para o efeito, inspectores acordo com os requisitos de notificação e dentro dos prazos encarregados de proceder ao exame dos locais em que é execu- especificados no protocolo. 1.5.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 121/43 3. Em caso de morte notificada de um participante, o inves- relatórios sobre os acontecimentos/efeitos adversos assim como tigador comunicará ao promotor e ao Comité de Ética todas as as modalidades de descodificação relativas aos efeitos indesejá- informações complementares que lhe sejam solicitadas. veis imprevistos. 4. O promotor deve conservar registos pormenorizados de todos os acontecimentos indesejáveis que lhe sejam notificados Artigo 19.o pelo ou pelos investigadores. Estes registos serão enviados aos Estados-Membros em cujo território o ensaio clínico decorra, a Disposições gerais pedido destes. A presente directiva não prejudica a responsabilidade civil e penal do promotor e do investigador. Para o efeito, o Artigo 17. o promotor, ou o seu representante legal, devem estar estabele- Notificação de efeitos indesejáveis graves cidos na Comunidade. 1. a) O promotor deve assegurar que todos os dados impor- Os medicamentos experimentais e, se for o caso, os disposi- tantes relativos a suspeitas de efeitos indesejáveis graves tivos utilizados para a administração destes, devem ser forne- imprevistos que tenham causado, ou possam causar, a cidos gratuitamente pelo promotor, salvo se os Estados- morte do participante sejam registados e notificados o -Membros tiverem fixado condições específicas aplicáveis em mais rapidamente possível às autoridades competentes casos excepcionais. de todos os Estados-Membros envolvidos, bem como ao Comité de Ética, e, de todo o modo, num prazo nunca Os Estados-Membros informarão a Comissão das condições superior a 7 dias, a contar do momento em que o que tiverem fixado. promotor tenha tomado conhecimento desse caso, e que sejam seguidamente comunicadas, num novo prazo de 8 dias, as informações pertinentes relativas às sequências Artigo 20.o desses casos. Adaptação ao progresso científico e técnico b) Todas as suspeitas de outros efeitos indesejáveis graves imprevistos devem ser notificadas às autoridades compe- A presente directiva será adaptada ao progresso científico e tentes envolvidas, bem como ao Comité de Ética interes- técnico de acordo com o procedimento previsto no n.o 2 do sado o mais rapidamente possível e o mais tardar num artigo 21.o prazo não superior a 15 dias, a contar do dia em que o promotor delas tenha tomado conhecimento pela primeira vez. Artigo 21.o c) Os Estados-Membros devem assegurar que todas as Comité suspeitas de efeitos indesejáveis graves imprevistos de um medicamento experimental de que lhes tenha sido 1. A Comissão é assistida pelo Comité Permanente dos dado conhecimento sejam registadas. Medicamentos de Uso Humano, instituído pelo artigo 2.oB da d) O promotor informará igualmente os restantes investiga- Directiva 75/318/CEE. dores. 2. Sempre que se faça referência ao presente número, são 2. Uma vez por ano, durante todo o período do ensaio, o aplicáveis os artigos 5.o e 7.o da Decisão 1999/468/CE, promotor deve apresentar aos Estados-Membros em que o tendo-se em conta o disposto no seu artigo 8.o ensaio clínico decorre, e ao Comité de Ética, uma lista de todas as suspeitas de efeitos indesejáveis graves ocorridos durante O prazo previsto no n.o 6 do artigo 5.o da Decisão 1999/ esse período, bem como um relatório relativo à segurança dos /468/CE é de três meses. participantes. 3. O Comité aprova o seu regulamento interno. 3. a) Os Estados-Membros devem zelar por que todas as suspeitas de efeitos indesejáveis graves imprevistos de um medicamento experimental que tenham sido levados Artigo 22.o ao seu conhecimento sejam imediatamente introduzidas numa base de dados europeia, unicamente acessível, nos Aplicação termos do n.o 1 do artigo 11.o, às autoridades compe- tentes dos Estados-Membros, à Agência e à Comissão. 1. Os Estados-Membros aprovarão e publicarão as disposi- ções legislativas, regulamentares e administrativas necessárias b) A informação notificada pelo promotor será facultada às para dar cumprimento à presente directiva até 1 de Maio de autoridades competentes dos Estados-Membros pela 2003. Do facto informarão imediatamente a Comissão. Agência. Os Estados-Membros aplicarão essas disposições o mais tardar Artigo 18.o a partir de 1 de Maio de 2004. Indicações relativas aos relatórios Quando os Estados-Membros adoptarem essas disposições, estas deverão incluir uma referência à presente directiva ou ser A Comissão, em consulta com a Agência, os Estados-Membros acompanhadas dessa referência aquando da sua publicação e as partes envolvidas, formulará e publicará indicações deta- oficial. As modalidades dessa referência serão aprovadas pelos lhadas sobre a recolha, a verificação e a apresentação dos Estados-Membros. L 121/44 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 1.5.2001 2. Os Estados-Membros comunicarão à Comissão o texto Artigo 24.o das disposições de direito interno que aprovem no domínio regido pela presente directiva. Destinatários Os Estados-Membros são destinatários da presente directiva. Artigo 23.o Feito no Luxemburgo, em 4 de Abril de 2001. Entrada em vigor Pelo Parlamento Europeu Pelo Conselho A presente directiva entra em vigor no dia da sua publicação A Presidente O Presidente no Jornal Oficial das Comunidades Europeias. N. FONTAINE B. ROSENGREN